被称为先天免疫的免疫系统的分支通过识别致病因子的一般标志在宿主防御中具有关键作用。细胞内蛋白质STING是一种跨膜蛋白，通常位于称为内质网的细胞器上，是这类免疫反应的关键调节因子1。在自然中写作，尚等人。2和张等人。图3报道了STING的全长结构，包括与激酶蛋白TBK1复合的STING，其启动在STING激活时触发的下游信号传导途径。
细胞质中双链DNA的异常存在是激活STING的有效危险信号。如果酶CGAS感测这样的DNA4，5，它使分子cGAMP;当这种结合并激活STING时，信号级联开始，最终改变基因表达以产生促炎分子。在该防御机制异常可支撑的条件，包括癌症，自身炎症综合征或神经疾病的频谱6-9。因此，STING是一个非常有前景的药物靶点10，但为了使这些努力取得成功，必须了解STING活动是如何被调节的。
以往的研究11-13阐明了STING的胞浆区如何与cGAMP以及如何遵循STING激活下游的信号事件被触发互动。例如，cGAMP与V形口袋结合，口袋由两个产生二聚体11的STING蛋白的细胞质结构域形成，并且在经历构象变化后，STING被转运至称为高尔基复合体的细胞器，在那里它募集TBK112。尽管取得了这样的进展，但是cGAMP结合如何导致STING激活并促进随后的下游信号传导事件是未知的。
Shang及其同事使用低温电子显微镜(cryo-EM)技术生成了接近cGAMP的全长人STING的原子分辨率结构，以及有和没有cGAMP结合的全长鸡STING。没有cGAMP结合，STING二聚体通过每个STING蛋白中的不同结构域之间和两个不同STING蛋白的结构域之间的相互作用来稳定。
跨膜螺旋通过连接器元件与cGAMP结合结构域连接 - 连接器元件由连接器螺旋和连接器环组成 - 形成两个STING蛋白之间的交叉点。在cGAMP结合状态中，连接子元件和每个亚基的cGAMP结合区域展开，引起cGAMP结合结构域的180°旋转(参见参考文献2的补充视频1)(图1)。这种运动可能是由cGAMP引发的，这可能会推动连接器元件和cGAMP结合域的连接。STING的一些引起疾病的突变在这个交界区域，表明这些突变可能导致即使在没有cGAMP的情况下也会发生这种旋转。
由Shang等人生成的cGAMP结合STING的低温EM数据。提供一些有趣的线索，关于这种展开和180°旋转如何触发STING激活。在活化的cGAMP结合状态下，STING二聚体紧密堆积并且并排排列在脂质膜中。二聚体可以与相邻的二聚体连接，并且通过在其界面处连接二聚体的环来稳定这些连接。作者的建模表明，在没有cGAMP结合的情况下，该界面环将处于阻碍相邻STING二聚体之间紧密结合的方向。当cGAMP未结合时，连接器元件可能稳定界面环的这种抑制性取向，表明连接子元件在cGAMP结合上的重排可促进四聚化并且与STING活化相关。
张等人。研究了STING与TBK1的相互作用。他们的冷冻EM数据显示TBK1蛋白的二聚体位于STING二聚体的cGAMP结合结构域之上。STING和TBK1之间的这种相互作用是由STING的羧基末端'尾'中的八个氨基酸残基的进化保守片段介导的 - 这是早期STING结构中不可见的蛋白质的一部分。STING的该C末端部分通过柔性接头区域与cGAMP结合结构域连接，允许STING和TBK1相对于彼此采用不同的取向并且独立于cGAMP是否已结合STING而相互作用。这表明cGAMP结合在促进STING和TBK1之间相互作用中的作用可能是间接的;它可能强制STING的低聚状态或启动STING运动到高尔基复合体。
与TBK1复合的STING结构表明TBK1活化所必需的TBK1的自磷酸化(通过另一个TBK1向一个TBK1添加磷酸基团)不能由TBK1的二聚体配偶体进行。此外，尽管活化的TBK1使STING磷酸化，但结构信息表明STING上的磷酸化位点可能位于与STING二聚体结合的TBK1二聚体的催化结构域的范围之外。总之，这些特征表明一个STING二聚体和一个TBK1二聚体的复合物不能使组成蛋白质磷酸化，并且支持一种模型，其中活化的STING的寡聚化导致相邻TBK1二聚体的磷酸化，这反过来磷酸化邻近的STING分子。
尚，张和他们各自的同事已经突破了跨膜蛋白的高分辨率低温EM的极限。解决这种类型和大小的蛋白质复合物的结构是一项重大挑战14，但它们的成功可能会激励其他人尝试解决类似大小(约80千道尔顿)跨膜蛋白复合物的低温-EM结构。
作者研究中出现的结构模型可能有助于调查，寻求回答有关STING如何运作的其他问题。例如，调节从内质网到高尔基复合体的STING运动的机制仍有待确定。STING还具有不需要TBK1活性的功能，包括启动称为自噬的降解过程，以及如何控制这些过程尚不完全清楚。此外，通过精确定位可能提供精确操纵STING活动的靶向机会的蛋白质区域，这些结构肯定对药物发现计划有用。这些努力可能导致用于治疗人类疾病的STING靶向疗法。
标签： STING蛋白
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