费城儿童医院(CHOP)的研究人员发现了调节级联反应的一个新部分，负责使成人细胞中的胎儿血红蛋白沉默。今天发表在《自然遗传学》杂志上的研究结果加深了科学家对“关闭”胎儿血红蛋白和“开启”成人血红蛋白的过程的理解，这可能对镰状细胞病和β-地中海贫血等血液疾病患者具有治疗意义。
当婴儿在子宫内时，γ-珠蛋白基因会产生胎儿血红蛋白，但在出生后，该基因被关闭，β-珠蛋白基因被打开，产生成人血红蛋白，这是一种红细胞中的蛋白质，可从肺部携带氧气到全身的组织。
镰状细胞病和β-地中海贫血患者的β-珠蛋白基因发生突变，导致成人血红蛋白产生突变和严重的健康并发症，从生长延迟到慢性疼痛和中风。由于这些患者具有功能性但沉默的γ珠蛋白基因，因此研究人员一直有兴趣探索逆转从胎儿血红蛋白转变为成人血红蛋白的治疗潜力。事实上，逆转这种血红蛋白转换一直是过去几十年的主要目标。
然而，这样做需要识别和利用导致这种转变的因素，其潜在机制尚不完全清楚。先前的研究已经确定转录因子BCL11A是胎儿血红蛋白基因的主要抑制因子。BCL11A基因也是最近基因治疗方法的目标，它不在胎儿红细胞前体中表达，仅在成人型红细胞中打开。关于BCL11A基因是否主要在转录或转录后水平受到调节一直存在争议。此外，BCL11A基因的转录调控是如何发生的尚不清楚。
Blobel实验室的CHOP研究人员由研究助理PengHuang博士领导，证明BCL11A基因的发育调控主要发生在转录水平。使用基于CRISPR的遗传筛选，他们确定了在胎儿阶段表达的转录抑制因子HIC2作为胎儿细胞中BCL11A转录的抑制因子。研究人员还表明，过度表达HIC2会大大增加胎儿血红蛋白的产生。
进一步的实验表明，HIC2通过占据BCL11A基因中的发育调节元件来调节胎儿到成人的血红蛋白转换。最终，HIC2通过成体细胞的发育过程被下调，使BCL11A的表达和随后的胎儿血红蛋白沉默成为可能。
“我们的研究发现HIC2是胎儿到成人血红蛋白转变的关键调节因子，”高级研究作者GerdA.Blobel医学博士说，他是FrankE.WeiseIII基金会主席的研究员和持有人。费城儿童医院的儿科血液科。“虽然其他胎儿阶段特异性基因可能参与维持细胞处于胎儿状态，但这项研究为胎儿血红蛋白的沉默提供了重要的见解，这可能成为未来治疗的目标。”
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