实验室研究确定了治疗ARID1A突变的人类癌症的潜在方法

一项新的研究表明，ARID1A(一种作为癌症抑制剂的蛋白质)耗尽的肿瘤细胞在放射治疗后对抗癌多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂药物变得高度敏感。该研究小组建议，该研究由约翰霍普金斯Kimmel癌症中心的研究人员领导，可以推动治疗许多人类癌症的努力，这些癌症会导致ARID1A失去对当前标准治疗的抵抗力。

先前的研究表明，在大约50%的卵巢透明细胞癌，35%的子宫内膜样子宫内膜腺癌和30%的卵巢子宫内膜样癌中发现了阻止ARID1A细胞产生的ARID1A突变。ARID1A突变也常见于肝癌，胃癌，膀胱癌和胰腺癌。PARP抑制剂药物阻断PARP，细胞用它来发信号并募集机器来修复其DNA损伤，导致肿瘤细胞死亡。具有导致缺陷DNA修复系统的突变的癌症倾向于比具有完整修复系统的癌症更依赖于PARP。

该研究报告于6月13日在线发表于临床癌症研究中心。

“ARID1A突变在这些人类癌症中非常普遍。该研究的目的是了解ARID1A通常在细胞中起什么作用以及如果由于失活突变导致细胞功能丧失，那么这些细胞功能会受到影响，”le-Ming Shih博士说。 .D。，Richard W. TeLinde约翰霍普金斯大学医学院妇产科系杰出教授，约翰霍普金斯Kimmel癌症中心妇女恶性疾病项目联合主任。“这使我们能够开发出有效的治疗方法来根除ARID1A突变或功能性失活的癌细胞。”

放射治疗通过不可挽回地损害DNA来杀死肿瘤细胞。如果ARID1A缺陷肿瘤在未来的临床试验中显示出对辐射加PARP抑制剂的反应，它可以为治疗几种没有多种有效治疗干预的癌症类型提供新的机会，如卵巢透明细胞癌，晚期子宫内膜或胃癌，他说。

在他们对小鼠和人类子宫内膜癌或正常细胞的实验中，研究人员从细胞中删除了ARID1A，以确定ARID1A耗尽的细胞是否对分数辐射敏感。辐射诱导DNA损伤，通常用于治疗肝癌，胃癌，膀胱癌和妇科癌症。研究人员发现，没有ARID1A，一些细胞无法从辐射损伤中恢复并死亡，Shih说。

这些研究结果促使研究人员假设没有ARID1A的细胞不能有效修复DNA。然而，由于单独使用辐射治疗并未导致完全反应，研究人员随后测试了一系列针对DNA修复途径中关键酶的药物，以找到可能与辐射携手合作的药物，使肿瘤细胞更加脆弱。他们的努力提出了一类药物：PARP抑制剂。

然后研究人员通过在小鼠中建立由人类癌细胞组成的肿瘤并仅用放射治疗小鼠，单独使用PARP抑制剂，两者结合或不治疗来建立实验。他们发现当携带肿瘤的小鼠用联合照射和PARP抑制剂治疗时，ARID1A缺陷肿瘤显着缩小，但单独用单独照射或单独用PARP抑制剂治疗时没有。这种抗肿瘤作用在治疗后持续了很长时间。这种现象在ARID1A-熟练的肿瘤或正常组织中不明显。

研究人员说，尽管放射治疗导致DNA断裂，但具有完整DNA修复系统的癌细胞能够修复一些损伤，使癌细胞继续分裂。由于DNA修复在生物学中如此重要，因此存在冗余的DNA修复系统。两种主要机制是非同源末端连接(NHEJ)和同源重组。在ARID1A突变细胞中，该研究发现NHEJ修复途径受到影响，并且这些癌细胞依赖于同源重组来维持肿瘤生长。他们的发现也解释了为什么ARID1A缺陷肿瘤仅对放射治疗有部分反应。当研究人员添加PARP抑制剂以抑制辐射后同源重组修复时，受辐射的ARID1A突变癌细胞的DNA修复能力受到阻碍，

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