健康肝脏中发现的DNA突变积累会导致疾病

惠康桑格研究所，英国剑桥癌症研究中心，剑桥大学及其合作伙伴的科学家们对人类肝脏从健康到疾病的发展有了新的见解。在同类研究中规模最大的一项研究中，研究小组以前所未有的方式详细记录了我们的DNA随时间推移而积累的变化(称为突变)在慢性肝病和肝癌发展过程中如何演变。

研究人员发现，DNA突变的这些特征也存在于健康和患病的肝脏中，这些特征的变化积累最终导致严重的健康问题。

该研究今日(2019年10月23日)在《自然》杂志上发表，是对健康和患病肝组织之间遗传变化差异的最大研究，目的是更好地了解肝病和肝细胞癌(HCC)的发展。这些发现提高了一天使用基因组数据预测患有慢性肝病的人患癌风险的可能性。

慢性肝病是指包括肝硬化，脂肪肝和癌症在内的疾病，自1970年以来，英国的慢性肝病已上升400%，成为35-49岁人群中最大的死亡原因。在英国，最常见的原因是过量饮酒和肥胖。在2016/17年度，英国有近15,000人死于肝病*。

自1990年代以来，英国的肝癌病例增加了162%，每年约有5900例新病例，到2035年，预计病例数将增加38%(与2014年相比)** 。最常见的原发性肝癌类型称为肝细胞癌(HCC)***。肝癌在肝功能正常的人中很少见，但在慢性肝病患者中通常会发展。

DNA突变****在许多形式的癌症中起着重要作用，并且可能由多种因素引起，包括遗传因素以及我们一生中所暴露的事物，例如食物或环境中发现的化学物质。肝癌起因于特定类型的DNA损伤的作用，这种损伤会引起突变的特定特征。

先前已知与肝癌相关的常见遗传事件和DNA突变的模式，但这些事件按什么顺序发生，或者为什么某些患有慢性肝病的人会发展为癌症，而另一些人会发展为肝功能无法正常运作，这一点尚不清楚。

这项新研究是基因组分析最全面的应用，可以将正常肝组织与受慢性肝病影响的组织进行比较，为研究人员提供了前所未有的详细水平的DNA突变随时间累积如何导致肝病和癌症的详细信息。

来自剑桥的阿登布鲁克医院收集了五个正常肝和九个肝硬化肝的组织样本。从这些样品中，惠康桑格研究所的科学家创建了482个全基因组序列，因此可以分析组织的DNA。

研究小组观察到，与正常肝脏相比，慢性肝脏疾病的突变数量大大增加。肝硬化肝组织的突变数约为健康肝和HCC肿瘤组织的突变数的两倍。患病和癌性组织中突变类型的多样性也比健康肝脏大得多，突变对DNA的整体完整性造成了更大的损害。

在慢性疾病的肝脏中仅发现了与HCC相关的少数突变，这表明发生肝癌的风险增加是因为在肝病中看到的大量DNA损伤促进了细胞的出现，并有可能最终成为癌症。

该研究还强调了我们的环境可以影响肝脏DNA损伤方式的方式。例如，一名患者的样本中10%至20%的DNA突变表明接触了曲霉霉菌产生的毒素。这些霉菌经常污染农作物，在可耕种农民中普遍存在，这是患者的职业。

研究人员说，许多事情都可能导致与癌症有关的DNA突变，特别是在肝脏中，因为它会处理我们饮食和环境中暴露的许多化学物质。因此，在肝癌中发现了最丰富的DNA突变。

英国剑桥大学癌症研究所的这项研究的主要作者马修·霍尔说：“令人信服的是，能够证明肝脏疾病如何影响我们肝脏的DNA。我们知道慢性肝脏疾病与肝病之间存在联系。肝癌，因此在肝病的DNA损伤中发现如此少的致癌突变是出乎意料的。下一步将是寻找这种损伤中的常见模式，这可能有助于我们预测谁的癌症风险更高” 。

患有慢性肝病的人罹患肝癌的风险更高，但尚不清楚为什么这种癌症发生在其中某些人中而不是其他人中。目前，尚不清楚HCC的确切病因，但了解慢性肝病所涉及的过程与HCC所涉及的过程相同，便有可能在一天之内就可以预测个人患肝癌的风险。

这项研究的主要作者，惠康大学桑格研究所高级小组负责人彼得·坎贝尔博士说：“这项研究的发现有趣的是，我们已经能够观察到过量的酒精摄入和肥胖与DNA突变有何关系。尽管现在还很早，但是我们可以开始思考通过DNA突变的数量和类型来预测一个人罹患肝癌的风险的方法。”

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