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研究人员将转座酶蛋白直接用于基因组修改

导读该小组由来自欧洲分子生物学实验室,维尔茨堡大学和保罗·埃里希研究所的研究人员组成,他们设法设计了一种具有显着改善的生化特性的新的睡

该小组由来自欧洲分子生物学实验室,维尔茨堡大学和保罗·埃里希研究所的研究人员组成,他们设法设计了一种具有显着改善的生化特性的新的“睡美人”转座酶变体,从而可以将转座酶蛋白直接用于基因组修改。EMBL Heidelberg小组负责人Orsolya Barabas解释说:“我们开发的蛋白质可以传递到哺乳动物细胞中,并保持完整的功能,可以根据需要对靶细胞进行有效而稳定的基因组修饰。”

传递和有效的基因工程可用于不同类型的细胞,包括人干细胞和T淋巴细胞。后者可以被基因修饰以产生用于癌症免疫疗法的人工嵌合抗原受体(CAR)。研究人员开发的新型“睡美人”转座酶不仅可以直接递送蛋白质,而且还可以自动穿透细胞。后一个功能不是为新变体计划的,只有在实际研究中才发现。这是一个令人惊喜的惊喜,因为它是具有此特征的同类产品中的第一个。“所有这些功能为CAR-T细胞生产和其他基因疗法开辟了新途径,” EMBL博士研究生,论文的主要作者Irma Querques解释说。因此,

睡美人

睡美人转座子系统由转座酶和转座子组成,可将特定的DNA序列插入动物的基因组中。

转座酶是一种与转座子末端结合的蛋白质,转座子是一种可以改变其在基因组中位置的DNA序列,有时会产生或逆转突变并改变细胞的遗传特性,并催化其向基因组另一部分移动。

转座酶可以在转座子内编码,也可以由其他来源提供,在这种情况下,转座子成为非自主元件。非自治转座子作为遗传工具最为有用,因为插入后它们不能独立继续切除并重新插入自身。在人类基因组和其他哺乳动物基因组中鉴定出的所有DNA转座子都是非自治的,因为即使它们包含转座酶基因,这些基因也没有功能,无法产生可动员转座子的转座酶。

Zoltan Ivics和他的同事在1997年从鱼基因组的无效拷贝中恢复了Sleeping Beauty转座酶,创造了第一个在脊椎动物细胞中有效工作的转座子工具。从那时起,它已被用于遗传学的许多应用中,包括基因治疗。

直接申请

尽管EMBL研究人员通常将重点放在基础研究上,但这些结果导致了直接医学应用。“我们开发的新的转座酶和基因组工程程序将直接用于治疗性细胞工程中,”维尔茨堡大学的迈克尔·赫德切克强调说,结果的重要性。“在这项第一项研究中,我们已经证明了我们的方法可用于生产CAR-T细胞及其在小鼠模型中的功效。”现在,Hudecek和他的同事将继续研究转座酶以用于人类患者。

“我们的方法进一步在干细胞工程中提供了诱人的用途,我相信它将在再生医学和相关研究中得到应用。新技术的最突出优点之一是,它可以实现工业规模的转座酶药物生产,使Sleeping Beauty基因递送系统对公司的未来治疗应用更具吸引力。” Paul-Ehrlich-Institut的ZoltánIvics解释说。

EMBL小组开发的转座酶的设计原理和方案也将有助于为其他转座子系统创建类似的策略。该团队很好奇,希望进一步探索“睡美人”转座酶具有细胞穿透特性的机制,以及这些机制是否也可以转移到其他蛋白质上。EMBL的塞西莉亚·祖利安尼(Cecilia Zuliani)补充说:“我们新的“睡美人”变种的上市也将有助于研究,以了解其分子机制,进而促进合理设计更先进的转座子工具。”该论文的另一位主要作者。

尽管这将需要进一步的工作,但Barabas强调了直接的影响:“目前,我们的新细胞工程程序将降低成本,并通过提高保真度和控制方法,提高医学相关基因组修饰的安全性。”

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