将细胞状态转化为治疗膀胱疾病

科学家开始解开基因代码来理解如何的膀胱用作屏障来存储尿衬里 - 铺平用于慢性膀胱疾病可能的新的处理，例如间质性膀胱炎和癌症的方式。

他们利用人类细胞绘制了不同蛋白质如何沿着DNA结合的图谱，以控制屏障形成过程中活跃的基因。

膀胱内部被称为尿路上皮的专门上皮细胞内衬所覆盖，该内衬用作尿液的自我再生屏障。在膀胱的慢性疾病中，尿道上皮组织修复和专业化之间的微妙平衡被破坏了。

约克大学与厄勒姆研究所(EI)合作进行的一项研究发表在《自然的细胞死亡与分化》上，该研究使用实验室生长的正常人尿道上皮细胞来研究尿屏障形成的过程。

人体细胞以DNA的形式携带相同的遗传密码，但是表观遗传学编程意味着使用不同的基因集来制造不同的特殊组织。在特定组织中哪些基因具有活性，部分取决于称为转录因子(TFs)1的蛋白质，它们沿着DNA结合并控制基因是打开还是关闭。

约克研究小组此前曾证明，人尿道上皮细胞可以在实验室中以非专业细胞的形式生长，从而形成功能屏障。他们已经发现，参与此过程的一些重要基因编码了TF蛋白，但假定所有TF共同作用且方向相同。

Earlham研究所使用生物信息学方法将TF与DNA结合定位，发现TF实际上以更复杂或非分层的模式排列，其中有些甚至可能竞争与细胞不同阶段中相同DNA区域的结合专业化过程。

这项研究的主要作者，约克大学生物系杰克·伯奇分子致癌单元(JBUMC)主任詹妮弗·索斯盖特教授说：“使用实验方法沉默单个TF基因，我们证实了TF相互作用来定义细胞是变成专门还是非专门的。特别是，我们显示了一种TF(称为P63)在非专业细胞中占主导地位。

“这听起来可能有些深奥，但了解这一过程尤其重要，尤其是哪些转录因子在何时何地结合，因为该信息为操纵干细胞或前体细胞形成功能完整的组织用于修复医学提供了关键。

“对TF如何驱动细胞特化决定的理解也将有助于指导寻找可以转化尿路上皮细胞状态作为治疗选择的药物。”

厄尔勒姆研究所Swarbreck小组的Janet Higgins博士领导了这项研究的生物信息学分析。他说：“在劳伦斯·佩西瓦尔-阿尔温的监督下，我们在平台和管道小组内使用基于专业测序的策略和下一代平台通过与杰克·伯奇(JBU)部门(JBU)合作，研究了不同TF在整个尿道上皮基因组中的深入作用，并通过沿着DNA绘制它们的蛋白质结合活性来对其进行研究。”

尿路上皮实验是由卡尔·菲什威克博士(Carl Fishwick博士)在约克大学(University of York)攻读博士学位时使用在JBU开发的正常人尿道上皮(NHU)细胞模型设计和进行的。从生成的数据来看，EI能够识别驱动细胞分化的转录因子和染色质(蛋白质/ DNA化合物)动力学，其中一些在JBU的进一步实验中得到了证实。

Fishwick博士补充说：“关键发现是，不同转录因子的结合位点通常位于基因组的同一位置。这意味着转录因子可以竞争或合作结合相同的DNA区域。这可以解释细胞随着转录因子的变化如何在组织内成熟。我们的实验还表明，如果特定的转录因子被过度表达或缺失，这可能会改变细胞中基因表达的平衡并导致疾病。”

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