可以使用计算机解释为什么环境毒素可能导致神经退行性疾病吗?根据宾夕法尼亚州立大学医学院的研究人员的研究，计算机生成的模拟程序使他们能够查看盐水中藻华所产生的毒素如何引起肌萎缩性侧索硬化症(ALS)。
研究人员调查了一种称为β-甲基氨基-L-丙氨酸(BMAA)的环境毒素，该毒素与饮食中经常摄入高BMAA的食物(包括关岛的查莫罗种群)的人群饮食中散发性ALS的发生显着增加有关。 ALS的发病率约为其他人群的100倍。
该毒素是由蓝绿藻蓝细菌产生的，可存在于海洋生态系统中。研究人员称，BMAA聚集在鲨鱼，贝类和海底喂食器中，因此主要依靠这些食物来源的人群可能处于危险之中。
神经外科助理教授伊丽莎白·普罗克特(Elizabeth Proctor)和药理学教授尼古拉·多克霍扬(Nikolay Dokholyan)使用一台计算机研究了为什么接触毒素可能导致ALS等疾病的发展。
根据研究人员的说法，如果BMAA成为一种称为铜锌超氧化物歧化酶(SOD1)的蛋白质的一部分，则该蛋白质可能会采用对神经元有毒的形式。
拥有生物信息学和计算生物学博士学位的普罗克特(Proctor)说，这项研究可能是调查非遗传性ALS病例的模型，ALS占所有诊断的90%。
“我们的结果表明需要进一步研究ALS患者的SOD1修饰模式，” Proctor说。“如果我们能够确定疾病发作和进展的分子模式，则可能有助于散发性ALS的生活方式和预防性干预措施的发展。”
研究人员无法解释为什么BMAA导致ALS和其他神经退行性疾病的发展。
在他们的研究中，Proctor和Dokholyan发表在PLOS Computational Biology中，Proctor和Dokholyan提出BMAA导致蛋白质SOD1折叠成对神经元有毒的形式。
根据DNA中编码的特定“配方”，使用20个氨基酸构建蛋白质。对“成分”的轻微更改可能导致蛋白质无法发挥应有的功能。普罗克特说，如果在构建SOD1的运动神经元中存在足够的BMAA，可能会误认为氨基酸L-丝氨酸具有相似的性质。
根据研究人员的说法，他们使用计算机建模来查看使用BMAA代替丝氨酸后蛋白质的外观，这种取代严重改变了蛋白质的结构和稳定性。
这项研究的共同作者，药理学教授尼古拉·多克霍利安(Nikolay Dokholyan)说，已经有150多个SOD1突变与ALS相关，但是这些突变的结构变化不足以影响蛋白质的稳定性。
“与大多数正常蛋白质相比，SOD1具有更高的稳定性，”拥有物理学博士学位的Dokholyan说。“尽管该蛋白中的许多突变与ALS有关，但其结构的变化不足以引起明显的不稳定。”
丝氨酸是BMAA竞争的氨基酸，在SOD1的“配方”中出现十次。研究人员使用Dokholyan开发的计算机程序，通过用BMAA取代这十次出现中的每一个丝氨酸来检验他们的理论。他们观察到BMAA的掺入会对蛋白质的结构和稳定性产生不利影响，并导致其错误折叠或采用其形状。
根据研究人员的说法，研究患者SOD1修饰的模式可能有助于开发散发性ALS的潜在干预措施。可能的干预措施之一是为暴露于大量BMAA的人群补充L-丝氨酸。
尽管这项研究建议在两份ALS证据之间建立联系，但Dokholyan说，许多分子因素有助于医生表现出症状。
“各种基因突变和外部因素，例如BMAA暴露，都与ALS相关，” Dokholyan说。“如果我们能找出一种模式，则可能为如何解锁其他模式提供线索。”
标签： ALS
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