一种经过基因编程的活性水凝胶材料可促进肠伤口愈合

(波士顿)-仅在美国，目前约有160万人患有包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎在内的终身无法治愈的炎症性肠病(IBD)，每年在美国诊断出70,000例新病例。IBD患者会遭受疼痛，极度不适和其他许多症状，这些疾病是由在肠腔(粘膜)内衬的细胞层中不断复发和缓解的炎性病变引起的。IBD的确切原因仍知之甚少，但很明显，免疫系统的方向错误，我们肠道中微生物群落的某些成分(称为肠道微生物组)和环境因素会对其造成破坏。

当IBD发作加剧时，抗炎药可以缓解急性炎症，抗生素可以抵抗局部感染，但使用它们也要付出一定的代价。抗炎药可能会产生严重的副作用，抗生素会破坏微生物组的有益部分，而微生物组正是我们许多身体功能所依赖的部分。重要的是，没有可用于直接从肠腔内部对发炎的病变进行伤口治疗的方法，以加快愈合过程并尽量减少使用这些药物。

现在，由尼尔·乔希(Neel Joshi)博士领导的哈佛大学Wyss生物启发工程研究所的研究团队开发了一种生物材料方法，该方法利用基因工程大肠杆菌尼斯尔肠道细菌菌株作为局部作用的益生菌。经过改造的细菌产生了纳米纤维网络，该网络直接与粘液结合，以填充发炎区域(如贴剂)，从而使它们免受肠道微生物和环境因素的影响。这种基于益生菌的治疗策略可保护小鼠免受化学剂诱导的结肠炎的影响并促进粘膜愈合。他们的发现发表在《自然通讯》上。

“通过这种'活疗法'方法，我们创造了多价生物材料，这些蛋白由驻在的工程细菌在现场分泌并一次附着在许多粘液蛋白上-牢固地粘附在粘稠的粘液层上，否则粘液层会移动，这对我们来说是一项挑战。是的，”乔希说。“我们将其称为“益生菌联合治疗性卷曲杂种”(PATCH)方法，可产生生物相容性，粘膜粘附涂层，可作为稳定的，自我再生的BAND-AID®并为粘膜愈合提供生物学线索。”乔希目前是Wyss学院的核心教员，也是哈佛大学鲍尔森工程与应用科学学院(SEAS)的副教授，不久将被任命为波士顿东北大学的教授。

在以前的工作中，乔希(Joshi)的研究小组证明了自我再生的细菌水凝胶在体外牢固地附着在粘膜表面，并且当口服给予小鼠时，可以经受住胃和小肠的苛刻的pH值和消化条件，而不会影响动物的健康。为了制造它们，他的团队对实验室的大肠杆菌菌株进行了编程，以合成和分泌修饰的CsgA蛋白，该蛋白作为大肠杆菌“ curli”系统的一部分，在细菌的外表面组装成长的纳米纤维。为了使粘液黏附，我们将CsgA融合到不同的人三叶因子(TFF)的粘液结合域上，这些蛋白是天然存在于肠粘膜中并与粘蛋白结合的，粘蛋白是那里的主要粘液蛋白。

在他们的新研究中，研究小组进一步通过将生产基于TFF3的粘膜粘附水凝胶之一的机制引入大肠杆菌Nissle菌株中的机制进一步完善了这一机制，该菌株是一种正常的肠道细菌，可以在结肠的结肠和盲肠中繁殖。肠道受IBD影响，目前以许多商业益生菌配方出售。第一作者Pichet Praveschotinunt说：“我们发现，经口服的新近工程化的Nissle细菌也存在并驻留在肠道中，并且它们的卷曲纤维与肠道粘液层结合在一起。”乔希

“当我们通过口服化学右旋糖酐硫酸钠在小鼠结肠中诱发结肠炎时，在化学治疗前三天开始每天通过直肠给药接受产生PATCH的大肠杆菌Nissle菌株的动物具有明显更快的康复速度，并且降低了炎症反应使它们的体重减轻了很多，与对照动物相比，恢复得更快。” Praveschotinunt说。“他们的结肠上皮粘膜表现出更正常的形态和更少的浸润免疫细胞”。

Joshi和他的团队认为，他们的方法可以发展为现有抗炎，免疫抑制剂和抗生素疗法的辅助疗法，以帮助最大限度地减少患者对药物的接触并可能提供针对IBD复发的保护。

“这种功能强大且简单的方法可能会影响成千上万没有特定疾病治愈方法的IBD患者的生命。这也证明了Wyss Institute的“活细胞设备”计划的创新性和远见性得到了工程师的认可。 Wyss Institute创始董事Donald Ingber博士说，他也是HMS的犹大Folkman教授，波士顿儿童医院的血管生物学计划教授以及SEAS的生物工程学教授。

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