显微镜显示作用中的血清素受体

血清素(3A)受体是治疗疼痛，胃肠道功能障碍和情绪障碍的常见药物靶标，但对其三维结构知之甚少。关于5-羟色胺受体结构的细节可以为设计更好的副作用少的药物提供重要线索。现在，凯斯西储大学医学院的一组研究人员首次使用高能显微镜观察了血清素激活其受体的能力。在《自然》杂志上发表的图片揭示了有关受体的分子细节，可以改善药物设计以治疗多种疾病。

血清素受体位于整个身体的细胞膜中，包括脑，胃和相关的神经系统。抑制5-羟色胺受体的药物有助于控制术后恶心，支持癌症治疗，并用于治疗胃肠道疾病，如肠易激综合症。这些抑制剂还可以用作抗抑郁药，并促进注意力和记忆力。

凯斯西储大学医学院生理学和生物物理学副教授Sudha Chakrapani博士说，广泛应用会带来副作用-部分原因是药物与受体相互作用欠佳。“由于对5-羟色胺受体本身的结构以及5-羟色胺结合后会发生什么的了解有限，减缓了安全疗法的成功设计。我们的工作是第一个描述5-羟色胺如何激活全长5-羟色胺受体的方法。几乎每个原子的细节水平。”

Chakrapani的研究小组使用获得诺贝尔奖的显微镜技术，研究了5-羟色胺与其受体相互作用的过程。他们的图像显示5-羟色胺附着在受体上并扭曲通道。开放通道允许分子从细胞外部传播到内部。研究人员使用模拟观察钠分子通过新开放的通道。这项新研究突出了5-羟色胺受体的独特构象，该构象将使细胞或多或少地渗透某些分子，这是药物开发人员的关键见识。它还显示了受体的哪些部分对于适当的通道功能最关键。

整个5-羟色胺受体存在于大约数十亿米的空间中。显微镜直到最近才发展到捕获如此小的分子。新研究中的尖端技术-冷冻电子显微镜-获得了2017年诺贝尔化学奖。它使用高功率显微镜拍摄活动中的蛋白质快照，并将其编译为三维结构模型。在过去的一年中，它已经帮助Case Western Reserve研究人员查看了肾结石和其他疾病中心蛋白质的结构。Chakrapani去年使用“ cryo-EM”来查看单独的5-羟色胺受体，为当前研究奠定了基础。

研究人员希望他们的发现可以导致针对5-羟色胺受体特定区域或功能的更精确的药物。Chakrapani实验室的博士后研究员，第一作者Sandip Basak博士说：“新药和不同药物很可能可以作为有效的血清素抑制剂发挥作用，特别是如果它们被设计为与目前的药物有所不同时。”“我们正在积极寻求这些方法，以帮助设计更安全的疗法来调节5-羟色胺受体，从而治疗一系列疾病。”

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