阿尔茨海默氏症患者的神经炎症

麻萨诸塞州总医院(MGH)的研究小组在开发出第一个可完全复制阿尔茨海默氏病背后病理的培养系统的基础上，现已开发出一种系统，该系统包括神经炎症，这是导致脑细胞死亡的关键生物学反应。研究人员在《自然神经科学》(Nature Neuroscience)上发表的一篇论文中描述了他们的系统，该系统结合了不仅围绕并支持神经元而且还提供一些免疫系统功能的神经胶质细胞。

麻省总遗传与衰老研究部主任鲁道夫·坦兹(Rudolph Tanzi)博士说：“我们最初的“阿尔茨海默氏症”系统重现了阿尔茨海默氏病患者大脑中通常见到的斑块和缠结，但并未诱发神经炎症。是神经退行性疾病(MIND)的作者，也是本论文的共同资深作者。研究表明，我们的大脑中可以有许多斑块和缠结，没有任何症状，但是当神经炎症发作时，成倍增加的神经元死亡，并引发导致痴呆的认知障碍。阿尔茨海默氏病病理学的完整模型需要结合“大便的第三条腿”。”

MGH小组在其2014年《自然》杂志上描述了一种由凝胶构成的三维培养系统，该系统由遗传学和衰老科的Doo Yeon Kim博士(也是本研究的共同资深作者)开发，携带与早发家族性阿尔茨海默氏病(FAD)相关的基因变异的人类神经细胞中淀粉样蛋白β斑块和神经原纤维缠结的形成。该研究证实，淀粉样蛋白沉积是导致形成缠结蛋白tau病原体形式的重要第一步。

更新后的系统还引入了由共同资深作者，现为北卡罗来纳大学夏洛特分校的Hansang Cho博士开发的技术，当时他是MGH BioMEMS资源中心的博士后。在2013年《科学报告》的一篇论文中，Cho及其合作者报道了使用一种由两个圆形小室组成的微流体装置，一个小室在另一个内，以测量小胶质细胞(神经系统免疫细胞的神经胶质细胞)从外室的迁移。通过连接通道进入淀粉样蛋白内腔。

对于当前的研究，MGH遗传与衰老部门的Cho及其主要作者Joseph Park博士使用“阿尔茨海默氏症”系统在Cho装置的中央腔室中培养具有FAD变体的神经干细胞。几周后，发现已分化的神经元和星形胶质细胞，支持和隔离神经元的神经胶质细胞含有升高水平的淀粉样β和tau蛋白，以及已知会导致阿尔茨海默氏病神经炎的炎症因子。

将人类小胶质细胞添加到设备的外腔中后，它们很快就开始显示出表明其激活的结构变化，并通过通道迁移到内腔中。一旦小胶质细胞到达内腔，它们就直接攻击神经元，对关键结构造成可见的损害，而诸如TNF-α，IL-6和IL-8的炎性因子水平则明显上升。六天后，中央室失去了20%的神经元和星形胶质细胞。

约瑟夫·P·肯尼迪和罗斯·肯尼迪(Rose F. Kennedy)的坦兹说：“我们还发现，阻断小胶质细胞中的两种受体-干扰素受体γ和toll样受体4-可以预防神经炎症，这为发现药物开辟了新的机会。”哈佛医学院神经病学教授。“该系统应有助于我们更好地了解这些病理事件导致痴呆的时间表，并使我们能够筛选出能够阻止斑块沉积，缠结形成和由此产生的神经炎症的药物。”

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