解决关键的大脑受体的结构

UT西南研究人员今天发布了一种大脑受体的第一个原子结构，该分子与用于逆转麻醉和治疗镇静药物过量的药物结合。

“这项研究揭示了大脑中最丰富，最重要的神经递质受体之一的第一个高分辨率结构信息，”该研究的相应作者Ryan Hibbs博士说，他在《自然》杂志上与神经科学与生物物理学助理教授一起发表了彼得UT西南大学的O'Donnell小大脑研究所。“我们对此感到非常兴奋。”

GABAA受体可使用许多合法或非法药物。他说，特别著名的是苯二氮卓类药物，这种苯二氮卓类药物在手术期间用于麻醉，并被指定用于治疗癫痫，焦虑症和失眠症。他补充说，解决受体的结构可能有朝一日能为这些情况带来更好的治疗方法

GABAA受体与成人大脑中主要的抑制性或镇定性神经递质GABA(γ-氨基丁酸)结合。希伯斯博士说，为了正常运作，大脑需要平衡刺激信号和镇静信号。GABAA受体功能异常是在以大脑过度兴奋为特征的疾病中发现的，例如癫痫病。他补充说，除了苯二氮卓类镇静剂外，GABAA受体也是巴比妥类药物，麻醉剂和酒精的常见靶标。所有这些药物都通过增加GABAA受体的活性而作用于大脑，从而进一步抑制或镇静大脑的活动。

希伯斯博士说：“这种受体是药理学的金矿。但是，这些药物在何处结合以及它们如何发挥作用在结构上尚未得到了解，这迫使科学家们将他们对该受体的理解建立在计算模型的基础上。”

众所周知，GABAA受体对X射线晶体学具有抵抗力。艾菲·玛丽·凯恩(Effie Marie Cain)医学研究学者希伯斯(Hibbs)博士解释说，这种方法-长期以来被认为是结构生物学的金标准-需要结晶蛋白质，以便可以根据X射线衍射图确定结构。

这项研究的主要作者，神经科学的博士后研究员朱绍通博士通过晶体学研究了该结构，并获得了非常差的X射线衍射晶体。同时，她使用冷冻电子显微镜(cryo-EM)来获得结构，最终获得了成功。结果提供了受体的第一个3D原子结构，其神经递质GABA和药物flumazenil结合在一起，可用于逆转麻醉和治疗苯二氮卓过量。

研究人员使用该大学耗资2250万美元的冷冻-EM设备获得了高分辨率的结构，该设备将样品快速冷冻以防止形成破坏性的冰晶，然后在大约华氏300度(低温)下进行观察。UT Southwestern的设备全天候运行，是全球最先进的低温电磁结构生物学设备之一。

研究人员设计了从烧瓶中的细胞中表达和纯化人类突触GABA A受体的方法，并结合电生理学实验和来自cryo-EM的结构信息，测试了对神经递质GABA受体(苯二氮卓(地西p))的影响。和氟马西尼。

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