血液癌症中的3D遗传结构对DNA代码的改变至关重要

患有侵略性血液癌的儿童存在差异-不仅在血细胞的DNA编码方面存在差异，而且在控制基因访问的严重扭曲的蛋白质上层结构方面也存在差异。

由纽约大学格罗斯曼医学院的研究人员领导的一项新研究表明，T细胞急性淋巴细胞性白血病的发生或恶化取决于称为染色体的蛋白质束布局的结构变化。收到正确的信号后，这种安排就会发生变化，从而使基因读取机制仅暴露于每个细胞中手头工作所需的那些DNA代码位。

这项新的工作基于发现DNA链的存在，而不是存在于广阔的染色体缠结中，而是存在于被称为“地形相关域”或TAD的有组织“邻居”中。具体来说，已知称为增强子的DNA片段会提高或降低基因的作用，但通常只有那些仅位于自己的TAD中的片段。在TAD边界内，DNA可以在3D环中自由折回，将增强子和其他元素(例如启动子DNA)聚集在一起，必须相互作用才能读取给定的一段代码。

这项新研究表明，在这种白血病形式中，关键的TAD边界丢失了，从而使DNA的一部分与来自错误邻域的增强子相互作用，导致错误基因的作用增强，并促进了癌症的生长和扩散。研究人员说，他们的发现表明，染色体结构的这些3D变化与构成DNA代码本身(突变)的分子字母顺序变化同等重要，这两种机制均能促进癌症的发生和发展。

NYU Langone Health及其Perlmutter博士后研究员，研究副研究员Palaniraja Thandapani博士说：“我们的研究是第一个表明T细胞白血病中血细胞遗传物质的自然'环状'结构正在改变的研究。”癌症中心。考虑到这一点，对于这种类型的白血病，最有效的治疗方法可能是针对该疾病的致癌基因突变的药物与应对染色体3D结构任何变化的药物的组合。

研究共同资深研究员Iannis Aifantis博士，Hermann M. Biggs教授兼纽约大学病理学系系主任说，在儿童期白血病中，最常见的密码改变，突变或活性改变发生在两个基因NOTCH1和MYC中。兰根和珀尔默特。

他说，旨在阻止NOTCH1和MYC的现有药物疗法效果很好，但并非万无一失。当在接受治疗的人的血细胞样本中对它们进行测试时，研究小组发现，部分原因可能在于单药疗法未能纠正该疾病伴随的表观遗传学改变。

Aifantis说，用一种药物成功阻断NOTCH1活性的实验表明，它不能有效地阻止进入暴露的MYC邻域，这可以解释为什么NOTCH1抑制剂对大多数患者不起作用。

但是，第二种实验药物(针对这些DNA邻域中的分子或表观遗传学变化)有效地纠正了MYC邻域中的DNA环，恢复了正常的染色体结构和基因调控，并显着降低了MYC的作用和癌症的扩散。

该发现于3月23日在线发表在《自然遗传学》杂志上，这归功于近年来开发的先进遗传和成像技术。这些方法包括RNA测序和Hi-C等实验方法，使研究人员可以跟踪癌细胞中的逐步遗传活性，并通过相互比较遗传物质的小片段来揭示染色体的3D结构。

在这项新研究中，研究人员比较了8名1至16岁儿童(包括一些患有晚期疾病)的血液样本中的遗传物质与健康儿童的血液样本。

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