老年痴呆症相关蛋白复合物的超高分辨率

随着超分辨率显微镜的出现，科学家们可以比以往更好地研究紧密的蛋白质缔合。在最新版的eLife中，Wim Annaert(VIB-KU鲁汶大学)的团队结合了最先进的成像技术，研究了γ-分泌酶(一种与阿尔茨海默氏病和癌症相关的蛋白质复合物)的分布。

γ-秘密酶是一种跨膜酶复合物，由四个不同的蛋白质亚基组成。由于它与阿尔茨海默氏病和癌症有关，因此受到了很多研究的关注，但是由于缺乏分辨率，长期以来很难直接可视化这些复合物中和复合物中的蛋白质关联。

“尽管在过去几年中以原子分辨率揭示γ-分泌酶蛋白质结构取得了巨大进展，但我们仍然缺乏直接的视觉证据来证明其在活细胞膜中的分布，”教授说。VIB-KU鲁汶脑与疾病研究中心的Wim Annaert。

他的团队研究了健康和疾病中膜运输的分子生物学，并利用了超分辨率显微镜技术的进步来分析γ-分泌酶复合物的分布。

可视化单个γ-分泌酶复合物

“鉴于光的衍射极限，常规显微镜只能将横向分辨率限制在200 nm以内，这意味着彼此之间无法分辨的蛋白质彼此之间无法区分，” Annaert实验室的博士生Abril Escamilla-Ayala解释说。“随着超分辨率和定量显微镜的引入，这种情况发生了巨大变化。现在，我们可以真正地近距离观察亚细胞结构，并在其天然背景下研究单个蛋白质和复合物的纳米级分布。”

该团队首次使用互补成像策略展示了植入于自然环境中的γ-分泌酶复合物的化学计量。他们发现，存在于细胞表面的大多数复合物是单体或二聚体，而高阶组装是罕见的。

热点地区

分泌酶(例如γ分泌酶)会修剪掉嵌入细胞膜中的其他蛋白质。Annaert和他的团队研究了γ-分泌酶与其两种底物(淀粉样蛋白前体蛋白和N-钙粘蛋白)之间的关联以及γ-分泌酶与另外两种分泌酶(ADAM10和BACE1)之间的关联。他们检测到γ分泌酶与其底物之间在100 nm距离内的关联，但未检测到其他分泌酶，尽管存在分泌分泌酶的动态热点。

“与以前的研究相比，我们的发现不支持所谓的γ-分泌酶与其他分泌酶的巨大关联的概念。相反，我们的发现表明，不同分泌酶会短暂地频繁出现'热点'，” Annaert说。有趣的是，用γ-分泌酶抑制剂治疗导致热点减少。

这些发现凸显了超分辨率显微镜在实时研究膜中γ-分泌酶分布和动力学方面的强大功能。关于其在阿尔茨海默氏病中的作用，安纳特认为纳米分辨率研究将是前进的方向：“表征酶复合物在神经元接触位点的分布，缔合和动力学，将提供有关驱动分子机制的更详细的见解。这种病。

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