低氧水平是早产儿脑损伤的众所周知的原因。但低氧对发育中的人脑造成伤害的机制尚不清楚。
现在，斯坦福大学医学院的研究人员已经确定了一组特定的脑细胞，它们在早期发育过程中特别容易受到低氧暴露的伤害。这种损害与大脑异常一致，特别是在出生时过早出生的儿童中出现的灰质减少。研究人员还发现了一种能够预防这一问题的化合物。该研究结果将于5月6日在线发表在Nature Medicine上。
“在过去20年中，我们在保持极早产儿存活方面取得了很大进展，但其中70%至80%的患者神经发育结局较差，”该研究的主要作者，医学博士Anca Pasca医学博士说。医学院的儿科学家和Lucile Packard儿童医院斯坦福大学的新生儿科医生。她说，在一些早产儿中，缺氧性脑损伤被认为会导致神经和精神疾病。
之前的研究表明，在妊娠28周之前或至少提前12周出生的孩子，大脑皮层比在足月妊娠后出生的孩子更薄。大脑皮层是高度折叠的灰质层，构成人类和其他灵长类动物的大部分大脑。它负责高级脑功能，包括认知，言语以及感觉和运动信息的处理。
新生儿科医生也早就认识到，早产儿的肺部发育不完全。婴儿肺功能较差，控制婴儿呼吸的大脑中心尚未完全成熟。这些因素增加了血氧下降和随后脑损伤的风险。
严重受影响的细胞
帕斯卡和她的同事们发现，大脑中的许多细胞都不会受到低氧的影响。然而，脑室下区的中间祖细胞(一个负责人皮质生长的区域)受到严重影响。这些细胞最终会产生成熟的脑细胞，包括神经元。
这一发现是可能的，因为斯坦福大学的研究人员之前已经找到了如何创建模仿人类大脑发育的结构和功能方面的三维细胞培养物。他们称这些脑球状体。
“大多数人类大脑发育，特别是怀孕的第二和第三个三个月，直接研究是无法进入的，”资深作者，精神病学和行为科学助理教授，医学博士Sergiu Pasca说。Sergiu和Anca Pasca - 他们彼此结婚并且每个人都在斯坦福大学开设实验室 - 之前发表的研究表明，大脑球体形成了相同的一般组织，包括皮层的深层和浅层，并且大致在同一时间线上，作为发展中的人类大脑。“如果提供正确的线索，这些细胞将如何在盘子中区分，组织和成熟，这是非常值得注意的，”Sergiu Pasca说。
在这项新研究中，研究小组培养了脑球状体，直到它们在妊娠19-24周时含有与人脑组织相似的细胞群和基因表达标记。
研究人员将这些皮质球体暴露于低氧状态48小时，然后将氧气水平恢复到正常水平。他们研究了低氧期24小时和48小时基因表达的变化，以及氧水平恢复正常后72小时的变化。
正如预期的那样，科学家们在24小时和48小时后看到已知对缺氧有反应的基因的基因表达变化。
他们还观察到在脑室下区表达的一组基因的变化，这是一个富含祖细胞的区域，在怀孕中期和晚期产生神经元。更仔细的分析显示这些祖细胞没有死亡。相反，一个特定的组，中间祖细胞，比正常更快地分化成神经元，这种变化导致成熟大脑中的神经元总数减少。负责的途径，称为未折叠的蛋白质反应，是一种应激反应途径，将细胞从“生长”模式转变为“存活”模式。
“我们很惊讶，但这是一个很好的惊喜，”安卡帕斯卡说。“回想一下，这很有道理。”
测试化合物
研究人员还测试了恢复未折叠蛋白质反应方面的小分子是否可以逆转球体对低氧的反应。这种名为ISRIB的分子在低氧暴露后阻止了中间祖细胞的分化。
“这令人兴奋，因为我们的研究结果告诉我们，药理学操纵这种途径可能会干扰大脑的缺氧性损伤，并可能有助于预防损伤，”Sergiu Pasca说。
斯坦福大学的其他合着者是研究科学家Jin-Young Park，博士;访问副教授Huyn-Woo Shin，医学博士，博士;博士后学者Omer Revah，DVM，PhD;Ruth O'Hara，博士，精神病学和行为科学教授;和Theo Palmer，博士，神经外科教授。
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