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新的计算工具可以对生物医学组织样本进行强大的分子分析

单细胞RNA测序正在成为现代医学研究中的一项强大技术,使科学家能够检测个体细胞及其在癌症等疾病中的行为。但是这种技术不能应用于绝大多数保存的组织样本,价格昂贵,不能按照常规临床治疗的一部分进行。

为了解决这些缺点,斯坦福大学医学院的研究人员发明了一种名为CIBERSORTx的计算技术,可以分析从全组织样本或数据集中提取的单个细胞的RNA。“我们相信这种技术对生物医学发现和精准医学具有重要意义,”生物医学数据科学助理教授Aaron Newman博士说。

一篇描述他们方法的论文将于5月6日在线发表在Nature Biotechnology上。纽曼是该论文的主要作者;Ash Alizadeh博士,医学副教授,资深作者。

精确定位细胞及其状态

CIBERSORTx是该集团之前开发的技术(称为CIBERSORT)的渐进式飞跃。“对于CIBERSORT的原始版本,我们可以采用混合细胞,通过分析制造某些分子的频率,可以判断原始混合物中每种细胞的数量,而无需对其进行物理分类。” Alizadeh说。

“我们做了类比,就像分析水果冰沙一样,”纽曼说。“你不必看到什么水果进入冰沙,因为你可以啜饮它,品尝很多苹果,一点香蕉,看到一些草莓的红色。”

CIBERSORTx进一步采用了这一原则。研究人员首先对一小块组织进行单细胞RNA分析。例如,他们可能会采取癌性肿瘤,将肿瘤细胞分开,仔细观察每个细胞产生的RNA(以及蛋白质)。由此他们产生了一种“条形码”,一种RNA表达模式,不仅可以识别它们正在观察的细胞类型,还可以识别它所处的亚型或模式。例如,Alizadeh说,免疫细胞浸润了肿瘤的作用不同,产生不同的RNA和蛋白质 - 因此产生不同的RNA条形码 - 而不是血液中循环的同种免疫细胞。

“CIBERSORTx所做的是让我们不仅告诉我们苹果中有多少苹果,而且有多少是奶奶史密斯,有多少是红色美味,有多少仍然是绿色,有多少是受伤的,”Alizadeh说。“同样,从肿瘤的RNA条形码混合开始,可以让我们了解细胞类型的混合及其在这些肿瘤中的扰动细胞状态,以及我们如何能够解决这些缺陷用于癌症治疗。”

科学家表示,不仅能够识别细胞类型,还能识别特定环境中的状态或行为,可能会产生戏剧性的新生物发现,并提供可以改善治疗方法的信息。

该小组利用该技术分析了1,000多个完整的肿瘤,并发现不仅癌细胞与正常细胞不同,正如预期的那样,但是浸润肿瘤的免疫细胞与循环免疫细胞的作用不同 - 甚至癌细胞周围的正常结构细胞也起作用不同于器官其他部位的相同类型的细胞。“你的癌细胞正在改变肿瘤中的所有其他细胞,”纽曼说。研究人员甚至表明,浸润一种肺癌的免疫细胞不同于浸润另一种肺癌的同类免疫细胞。

CIBERSORTx的一个主要优势在于它可以用于已在福尔马林中“腌制”并储存在石蜡中的组织样本,这对绝大多数诊断性肿瘤样本都是如此。大多数这些样品不能通过单细胞RNA测序进行分析,因为细胞壁经常被破坏或细胞不能彼此分离。这使得单细胞RNA分析对于大多数大型研究和临床试验而言是不切实际或不可能的,其中关于细胞如何表现的信息是至关重要的。

预测治疗反应

研究人员还通过分析黑色素瘤来测试该工具的诊断能力。对于转移性黑素瘤和一些其他癌症,最有效的治疗方法之一是阻断T细胞中称为PD-1和CTLA4的蛋白质产生的药物,其侵入并攻击肿瘤。但这些“检查点抑制剂”药物在少数患者中效果很好,并且没有简单的方法来判断哪些患者会有反应。

一个先前的假设是,如果患者在浸润肿瘤的T细胞中具有高水平的PD-1和CTLA4,则这些药物更有可能起作用,但研究人员难以确定这是否属实。CIBERSORTx允许团队探索这个问题。在对来自少数黑色素瘤肿瘤的单细胞RNA数据进行算法训练后,他们分析了以前关于大量黑色素瘤肿瘤和测试固定样本的公开数据集。他们证实了这一假设,发现某些T细胞中PD-1和CTLA4的高水平表达与PD-1阻断药物治疗患者的死亡率降低相关。

研究人员说,CIBERSORTx还可能允许发现新的细胞标记物,这些标记物将提供其他途径来攻击癌症。他们说,使用该工具分析储存的组织并将细胞类型与临床结果联系起来可能会指向对癌症生长很重要的基因和蛋白质。“将PD-1和CTLA4鉴定为重要蛋白质需要30年时间,但当我们使用CIBERSORTx将肿瘤细胞基因表达与治疗结果相关联时,这些标记物就会跳出数据,”Alizadeh说。

“我们看到很多新的分子可能会很有趣,”纽曼说。“这是一个宝库。”

与原始工具一样,科学家计划让来自世界各地的研究人员通过互联网链接在斯坦福大学的计算机上使用CIBERSORTx算法。Newman和Alizadeh认为他们会看到很多在线流量。“我们希望看到计算机房里冒出烟雾,”Alizadeh说。

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