(CINCINNATI)当一种名为“Merlin”的蛋白质无法完成其工作时，人们可能会发展出生长缓慢，破坏生命的听觉神经肿瘤，从而破坏他们的听觉和平衡。这种罕见病症称为神经纤维瘤病2(NF2)。
现在，辛辛那提儿童科学家的科学家已经发现了更多关于Merlin如何发挥作用的事情 - 通过50多种其他蛋白质的网络在幕后工作。对于受NF2折磨的人来说，这一发现推动了针对迄今为止需要手术治疗的疾病的药物疗法的追捕。
但这些发现也推动了一个对癌症研究具有更广泛影响的概念 - 肿瘤对物理力和其他机械信号的反应受损。这为开发新的癌症疗法开辟了新的可能性。这些发现由第一作者Robert Hennigan博士和资深作者Nancy Ratner博士领导，于2019年4月23日在线发表于Science Signaling。该论文反映了七年多研究的高潮。
“神经纤维瘤病社区将对这些发现非常感兴趣，”神经纤维瘤病的主要权威拉特纳说。“这是这项技术(称为邻近生物素化)首次应用于辛辛那提儿童医院，并且是世界范围内基于这种方法的少数研究结果之一。长期来看，这种方法有很多潜在的应用。”
什么是NF2?NF2是一种罕见的遗传病，影响大约四分之一的人。这种情况会沿着神经纤维产生肿瘤，包括听神经。这种肿瘤往往在青少年时期开始引起症状，然后在成年期变得更糟。
肿瘤是“良性的”，因为它们不会扩散到其他器官。然而，当它们在头骨的狭窄空间中生长时，它们会严重扰乱听觉和平衡。一旦肿瘤变得足够威胁，外科医生就会尽可能多地去除肿瘤组织。
NF2基因产生奇怪命名的Merlin蛋白。这个神奇的名字松散地代表“Moesin-Ezrin-Radixin-Like Protein”，它将NF2产生的蛋白质连接到更大的蛋白质家族。
这项新研究揭示了什么?“这种方法代表了一种全新的NF2思维方式，”与Ratner合作十多年的癌症生物学家Hennigan说。“没有在黑暗的房间里照射手电筒来发现一种蛋白质，这项研究就像打开灯光，看到房间里的所有蛋白质一样。”
关键影响包括：与神经纤维瘤病作斗争向前迈出了一大步。该论文产生了一份蛋白质结合信息的“普查”，该信息可识别出与Merlin紧密相邻的50多种其他蛋白质。Hennigan说，这些关系中的每一个都需要进一步探索，药物开发需要多年的研究。然而，一个潜在的目标已经脱颖而出：一种名为ASPP2的蛋白质。
作为癌症控制目标的机械信号传递的证据。该研究报告称ASPP2是广泛研究的癌症肿瘤抑制蛋白p53的调节因子，与Merlin直接相关。在我们的人口普查中发现这种蛋白质就像找到霓虹灯一样，”亨尼根说。基于有关Merlin如何工作的新信息，ASPP2连接表明，当其他治疗失败时，靶向机械信号传导途径可能成为阻止肿瘤生长的重要方法。
实验室科学的福音。本研究中使用的技术证明了一种更便宜，更快速，更好的方法来确定蛋白质如何相互结合 - 这可能会影响广泛的疾病研究。使用骆驼和萤火虫衍生的工具调查细胞邻域
实验室团队使用一种称为邻近生物素化的技术，不仅揭示了哪些蛋白质与Merlin相互作用，而且还发现了动作发生的位置。Merlin在边缘运作，称为细胞连接复合体。Hennigan说，这个位置很重要。
Hennigan说，当运作正常时，数据表明Merlin帮助细胞了解他们的物理环境，包括其他细胞属于他们的邻居。当街道上挤满了细胞相互挤压时，Merlin可能会通过ASPP2以及本研究中发现的其他蛋白质来关闭多余的构造。但是，当Merlin失败时，肿瘤可以沉淀，生长并开始推动周围的细胞腾出空间。
“以前，研究人员怀疑Merlin的生长抑制功能可能通过抑制外部生长因子产生的信号起作用，”Hennigan说。“但这项研究反而表明，梅林对机械力等物理线索作出反应。”
深入研究NF2的内部工作需要不寻常的努力。近距离生物素化技术是十多年前开发的，并已成为鉴定蛋白质 - 蛋白质相互作用的工具。但是对于这项研究，实验室团队必须采用一系列新技术来开发快速而灵敏的方法来确认蛋白质相互结合。
“而不是一个更复杂的过程，可能需要两天时间才能得到结果，而且仍然会对准确性提出一些问题，这个过程可以在一个半小时内完成灵敏度的10倍，”Hennigan说。“基本上，毫无疑问，我们发现的蛋白质实际上是相互结合的。”
下一步是什么?现在科学家们可以“看到房间里的所有蛋白质”，与NF2作斗争的下一个主要步骤将是确定蛋白质如何作为网络发挥作用，然后找到影响网络的方法。
“你无法理解如何修复出现故障的东西，直到你明白它应该如何工作，”亨尼根说。“这些结果为我们的观点带来了巨大的变化。”
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