两位免疫学家2018年诺贝尔医学奖 开创了全新的癌症诊疗手段

北京时间10月1日17时30分许，瑞典卡罗林斯卡医学院在斯德哥尔摩宣布，将2018年诺贝尔生理学或医学奖授予两位免疫学家：美国的詹姆斯·艾利森(James P。 Allison)与的庶佑(Tasuku Honjo) ，以表彰他们“发现负性免疫调节治疗癌症的疗法方面的贡献“。

每年，癌症在全球范围内杀死数百万人，这是人类所面临的最大健康风险之一。通过激发我们身体自身免疫系统的潜力，使其对癌细胞发起攻击的方式，今年的诺贝尔奖获奖人开创了全新的癌症诊疗手段。

James P .Allison

詹姆斯·艾利森所研究的是一种蛋白质，这种蛋白质对于免疫系统具有抑制作用。他意识到，如果把这个“刹车片”进行暂时性的抑制，将可能释放我们身体免疫系统对癌细胞发起攻击的潜力。在此基础上，他发展出一套全新的癌症诊疗方案。

Tasuku Honjo

本庶佑在免疫细胞表面发现了一种蛋白质，在对其功能进行了细致研究之后发现，这种蛋白质同样对人体免疫系统具有抑制作用，也是一块“刹车片”，只是作用的机制有所不同。基于他的发现建立的癌症疗法被证明极具效果。

艾利森和本庶佑提出，治疗癌症不是非得要瞄准消灭癌细胞，而是要瞄准体内的免疫系统，为T细胞松绑，或解除蒙在T细胞眼睛上的眼罩，让T细胞认清肿瘤细胞，放开手脚攻击癌细胞。这样的技术也称为“免疫检查点阻断”。

艾利森和本庶佑的获奖表明，癌症防治同样需要新思路。把抑制机体免疫力量的因素去除，如用抗体阻止PD-1和CTLA-4分子，就能动员和解放机体固有的免疫力量，而且能可持续、有效地、广泛地抗御癌症，同时对人不产生或少产生副作用，也是抗癌的一种绿色发展之路。因此，抗癌治癌不必要针对癌症，只要调动和发挥机体的免疫力，就可能获得“工夫在诗外”的效果。

人体免疫系统的“刹车片”和“加速器“

人体免疫系统的一项基本功能是其能够识别“自己人”和“入侵者”。后者可能包括细菌，病毒或者其他外来威胁，他们将面临人体免疫系统的攻击和清除。T细胞作为血液内白细胞的一种，在这一防御体系内占据重要地位。T细胞拥有特殊受体，能够与那些“入侵者”表面的结构相结合，从而激发免疫系统的防御攻击。但另外还存在特殊的蛋白质，其功能是充当T细胞加速器，它可以触发全面免疫反应。

很多科学家在这项重要的基础研究中做出了贡献，他们还发现，有些蛋白质对于T细胞具有“刹车作用”，它们可以抑制人体的免疫反应。这种“加速器”和“刹车片”之间微妙的平衡关系非常关键。它的功能正常确保了人体免疫系统能够对抗入侵，但同时也不至于引发过度免疫反应对人体自身的健康器官和组织造成破坏。

免疫疗法的新原理

20世纪90年代，詹姆斯·艾利森在位于加州大学伯克利分校的实验室中研究T细胞蛋白CTLA-4。他是少数观察到CTLA-4具有T细胞“刹车”功能的科学家之一。其他研究团队探索了该蛋白质在自体免疫疾病的治疗中作为目标的机制。然而，艾利森具有完全不同的想法。他已经开发了一种可以结合到CTLA-4并抑制其作用的抗体。现在，他开始研究CTLA-4的阻断作用能否松开T细胞的“刹车”功能，并促使免疫系统攻击癌细胞。艾利森和同事在1994年底进行了第一次实验，并在圣诞节期间再一次获得了成功。结果非常令人惊喜。利用能抑制“刹车”并解开抗肿瘤T细胞活性的抗体，他们治愈了患有癌症的小鼠。尽管来自制药业的关注极少，但艾利森依然努力开发该疗法在人类身上的应用。多个研究团体很快获得了理想的结果，到2010年，一项重要的临床研究显示，该疗法对晚期黑色素瘤效果显著。在一些患者中，还出现了癌症残留消失的迹象。此前，在黑色素瘤患者群体中还从未出现过如此显著的结果。

图片左上角：T细胞激活需要T细胞受体与被识别为“非自体(non-self)”的其它免疫细胞结合在一起，T细胞激活也需要一种蛋白质作为T细胞的加速器。CTLA-4的功能是T细胞的制动器，可以抑制T细胞加速器的功能。

图片左下角：图中绿色部分是抗体，阻断了CTLA-4的制动功能，可以激活T细胞，并攻击癌症细胞。

图片右上角：抗体抑制PD-1，抑制了T细胞激活制动功能，并且能够高效攻击癌症细胞。

图片右下角：抗体抑制PD-1，抑制了T细胞激活制动功能，并且能够高效攻击癌症细胞。

PD-1的发现及其对癌症治疗的重要性

1992年，在詹姆斯·艾利森取得发现之前，本庶佑发现了PD-1。这是另一种在T细胞表面表达的蛋白质。为了揭示这种蛋白质的作用，本庶佑在京都大学的实验室中进行了一系列精巧的实验。结果显示，与CTLA-4类似，PD-1也具有作为T细胞“刹车”的功能，但作用机制完全不同。正如本庶佑和其他研究小组揭示的那样，PD-1阻断在动物实验中被证明是一种非常有前景的抗癌策略。这为利用PD-1治疗癌症患者的目标铺平了道路。临床开发随之而来，2012年的一项重要研究表明，该疗法对不同类型的癌症患者疗效显著。结果非常具有戏剧性，几位患有远端转移癌症的患者出现了长期缓解甚至治愈的迹象，而这样的疾病此前被认为是不能治愈的。

免疫检查点疗法的发展前景

自研究显示CTLA-4 和 PD-1抑制剂的治疗效果以来，临床研究取得了巨大进展。如今我们知道，这种常被称作“免疫检查点疗法”的治疗方法已经使一些特定癌症晚期患者的治疗结果发生了根本性的改变。和其它癌症疗法类似，这种疗法也存在一定副作用，有时会很严重、甚至危及患者生命。这些副作用是由过度活跃的免疫反应引发自体免疫反应导致的，但一般都可以得到控制。有大量相关研究试图弄清该疗法的作用机制，从而进一步改进该疗法、减少副作用。

最新临床研究显示，若能将针对CTLA-4和PD-1的两种疗法结合，疗效还会进一步加强。这点已在黑色素瘤患者身上有所体现。因此，受到艾利森和本庶佑的研究启发，科学家尝试将不同松开免疫系统“刹车片”的方法相结合，希望能更高效地铲除癌细胞。目前已有多项针对大多数癌症的检查点疗法正在开展临床试验，还有新的检查点蛋白质正在作为目标接受测试。

100多年来，科学家一直试图将免疫系统整合到癌症治疗中。但在2018诺贝尔生理学或医学奖获得者做出这些发现之前，临床研究方面的进展一直较为缓慢。“免疫检查点疗法”使癌症治疗取得了革命性突破，从根本上改变了我们对癌症治疗的看法。

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