导读 抑制p53(由TP53编码)的肿瘤抑制功能对于人类癌症的发展至关重要。然而，在大多数胶质母细胞瘤(GBM)病例中，p53保持未突变，这是最常见和致...
抑制p53(由TP53编码)的肿瘤抑制功能对于人类癌症的发展至关重要。然而，在大多数胶质母细胞瘤(GBM)病例中，p53保持未突变，这是最常见和致命的成人脑部恶性肿瘤1、2。因此，p53介导的肿瘤抑制如何在TP53野生型(TP53WT)GBM未知。在这里，我们描述了一种GBM特异性表观遗传机制，其中染色质调节剂含溴结构域蛋白8(BRD8)通过EP400组蛋白乙酰转移酶复合物维持p53靶位点的H2AZ占据。
这种机制导致抑制染色质状态，阻止p53反式激活并维持增殖。值得注意的是，靶向BRD8的溴结构域会取代H2AZ，增强染色质可及性并参与p53反式激活。这反过来在TP53WTGBM中强制细胞周期停滞和肿瘤抑制。与这些发现一致，BRD8在患者来源的GBM单细胞增殖中与H2AZ一起高表达，并且与CDKN1A呈负相关，编码p21的规范p53目标(参考文献3、4)。这项工作将BRD8确定为恶性肿瘤的选择性表观遗传易损性，几十年来治疗一直没有改善。此外，针对BRD8的溴结构域可能是TP53WTGBM患者的一种有前途的治疗策略。
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