了解抗生素支架在自然界中的构建方式可以帮助科学家通过DNA测序和基因组挖掘来寻找新的抗生素类别。研究人员利用这些知识帮助解决了制造obafluorin酶的X射线晶体结构 - obafluorin是一种由土壤细菌荧光菌株制成的广谱抗生素。华盛顿大学圣路易斯分校和布法罗大学的新作品于7月31日在Nature Communications杂志上发表。
称为非核糖体肽合成酶的多组分酶产生高反应性β-内酯环，其负责obafluorin的抗微生物活性。
“与所有FDA批准的抗生素相比，Obafluorin具有新颖的结构，”艺术与科学化学助理教授Timothy Wencewicz说。“从长远来看，我们确实需要新的抗生素结构类别，这些抗生素从未受到既定抗生素类别的临床耐药性污染。”
Wencewicz指出，这些化学品可用作人类的下一代抗生素，甚至可以使农业部门受益 - 研究人员努力设计种子处理和生物杀虫剂，以支持能够为96亿人提供足够食物的植物系统。到2050年生活在这个星球上。
这项新工作提供了一个有用的路线图，显示了ObiF1酶中的各个蛋白质结构域如何在三维空间中缝合在一起。酶的结构几乎是它所执行的每一项功能的基础。
“这种结构的解决方案扩展了先前的发现，以全新的方式提供催化结构域之间分子相互作用的观点，”Jacobs医学与生物医学科学系结构生物学系副教授Andrew M. Gulick说。在布法罗大学。“这是一种全新的化合物，我们从未有过分子视觉来欣赏它们的生产方式。”
从自然界固定一种新的抗生素
Obafluorin由土壤细菌的荧光菌株制成，在植物根部形成生物膜。Obafluorin最初于1984年被发现，但直到2017年Wencewicz才发现了制造该分子生物活性成分的酶的基因蓝图。这一发现标志着任何人第一次能够从自然界中确定β-内酯形成酶，并在实验室中重建它。
像青霉素一样，obafluorin有一个四元环 -有时也被称为魔法环。四元环对碳更喜欢采用的键角施加应变。但由于四元环不稳定，这些分子也很短暂且难以制造。例如，化学家花了数年时间学习如何从化学品中合成青霉素，然后弄清楚真菌如何制造青霉素。这最终导致全球通过发酵生产青霉素。
Wencewicz实验室的研究人员能够使用遗传学快速跟踪发现过程，以了解细菌用来制造obafluorin的生物合成机器，然后在实验室中重建这一多步酶催化过程。
捕获'在行为中'
对于他们的新作品，Wencewicz和Gulick以及博士后研究员Dale F. Kreitler(UB)和研究生Jason E. Schaffer和Erin M. Gemmell(华盛顿大学)绘制了全长非核糖体肽合成酶(NRPS)。 obafluorin的生物活性成分。
Gulick是NRPS系统的专家，已经发表了许多这些酶的核心部分的精细晶体结构，以及这项工作中提出的全长系统的结构。
结果是一个全面，详细的分子结构，分辨率为3埃，可以识别蛋白质链中的原子，查看它们在链中的位置和接触点，并确定这些碎片是如何组装的，从一开始就产生有用的分子。完。
Wencewicz说：“我们能够捕获一些酶活性位点内捕获的分子的一些组成部分 - 在进行化学反应的过程中。”“这有助于我们将小分子与蛋白质连接起来，并填补分子产生方式的一些机制空白。”
这种类型的观点对于创建化学文库的未来目标尤为重要，该化学文库中填充了相关的β-内酯化合物，这些化合物已被设计用于有益用途。
Wencewicz说：“我们也非常有趣地看到蛋白质的结构域如何相互交换。”晶体结构使他们能够看到酶的关键组分如何相互对接，以及分子如何有效地移动通过整个NRPS组装线。
一个特殊的成分 - 一种称为MbtH样蛋白质或MLP，因为它首先在相关系统中被鉴定为在导致结核病的细菌中产生mycobactin - 被证明在促进蛋白质与蛋白质中起关键作用。催化域之间的相互作用
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