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详细的结构研究为有效治疗和疫苗的开发提供了蓝图

导读 加利福尼亚州洛杉矶 - 随着今年尼日利亚拉沙热的爆发最终消退,总计超过600名感染者,其中四分之一死亡。每年还有数千人死于西非整个农村

加利福尼亚州洛杉矶 - 随着今年尼日利亚拉沙热的爆发最终消退,总计超过600名感染者,其中四分之一死亡。每年还有数千人死于西非整个农村。随着年度感染和新病毒株的出现,了解广泛保护性免疫反应的特征从而开发出有效的治疗方法或更好的疫苗,从未如此重要。

一项新的研究,发表在2019年8月8日,发行小区由一队由教练凯瑟琳Hastie的博士和Erica Ollmann萨费尔教授,博士,在拉霍亚免疫研究所领导的研究(LJI ),鉴定并逆向工程化抗体所共有的分子特性,这些特性对于灭活或“中和”病毒特别有效。该研究小组的研究结果还显示,大多数中和抗体与拉沙病毒表面的同一位点结合,为合理的疫苗设计提供了一个图谱。

结构免疫学家Ollmann Saphire说:“结构生物学的美妙之处在于,它能让你以高分辨率剖析分子细节,精确地解释某些物质是如何起作用的。”“一旦你这样做,你就有了制定有效的免疫治疗药物或能够引发所需免疫反应的疫苗的蓝图。”

在50年前确定并且以尼日利亚的第一个已知病例出现的城镇命名,拉萨病毒在西非流行,每年感染数十万人。对于大多数感染者来说,症状是轻微的,感染大多是未确诊的。但在20%的患者中,该疾病导致更严重的疾病,包括神经症状和出血,这可能导致多器官衰竭和死亡。

拉萨是一种看似简单的病毒,它只携带四种基因,并在其表面展示一种蛋白质,即所谓的糖蛋白。表面糖蛋白对于拉沙病毒附着和进入细胞至关重要。“因为它是免疫系统唯一看到的东西,它是防止病毒感染的抗体的主要目标,”Hastie说,他在两年前的一项开创性努力中解决了Lassa糖蛋白的结构。从那时起,由该对设计的糖蛋白版本已成为测试候选疫苗的国际标准。

对于目前的研究,Hastie比较了不同效力的三种不同中和抗体的结构 - 高,中,低与糖蛋白结合。并列比较强调了特定的氨基酸残基,这些残基可以提高效力,并使研究人员能够精确设计平庸的抗体,将其转化为高效抗体。

“不仅我们能够增加抗体的效力,这意味着你可以提供更少的抗体,我们也能够制作泛拉萨。它可以击中迄今为止所描述的每种拉萨病毒谱系,”哈斯蒂说。

但很少有天然感染的人产生中和抗体,目前疫苗的研究重点是引发T细胞免疫。“从历史上看,研究人员发现抗体的开发并不是天然拉沙感染保护的良好关联,”哈斯蒂说。“实际上很难诱导中和抗体。”

该研究的第二部分解释了原因。

在B细胞可以发动针对入侵病原体的全面抗体反应之前,它们的祖细胞经历了紧密协调的多步成熟过程。通常与小型达尔文的生存斗争相比,这一过程选择性地促进产生高亲和力抗体的细胞的增殖,并除去那些产生效力较弱的抗体的细胞。幸存者经历连续几轮所谓的体细胞超突变和选择,在免疫反应过程中产生更好和更好的抗体。

Hastie和她的同事发现,在没有体细胞超突变的情况下,识别Lassa表面糖蛋白的早期抗体不具有足够的亲和力来推动几个糖链,阻止了对抗体结合位点的阻断。当他们去除糖链时,低亲和力抗体可以结合并且仅需要一些超突变以进一步中和。

“使用这些结构,我们能够确定糖蛋白的哪些部分实际上阻碍了早期抗体的发展,”Hastie说。“它允许我们通过制作一种糖蛋白来增强免疫系统,这种糖蛋白可能更好地诱导那些早期抗体开始超突变过程。当它们遇到原生病毒时,它们已经建立了足够的突变以紧密结合以取代聚糖“。

这种信息对于流行病预防创新联盟(CEPI)目前正在进行的国际疫苗研究至关重要,该联盟已将拉沙热病列为优先疾病,还有许多其他疾病。

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