芝加哥大学的科学家揭示了与癌症有关的沃堡效应的秘密

由芝加哥大学的研究人员领导的一项新研究回答了为什么癌细胞消耗和使用营养物的方式与健康人不同的原因，以及这种差异如何促进其生存和生长。

所有细胞都需要产生能量来维持生命，但是癌细胞为了快速生长和繁殖而对能量的需求不断增加。了解不同类型的细胞如何自我维持或代谢是一个有吸引力的研究领域，因为可以开发新的药物来中断和利用这一过程。代谢在免疫细胞的反应性中也起着作用，该免疫细胞可防御有害病原体，例如病毒，细菌和已发生变化的人体自身细胞，例如癌细胞。直到最近，生物学家们数十年来一直围绕着围绕细胞新陈代谢如何影响细胞功能的复杂性。

这项新的研究发表在10月23日的《自然》杂志上，表明乳酸(一种新陈代谢的终产物)改变了被称为巨噬细胞的免疫细胞的功能，从而改变了它的行为。

大约90年前，德国生理学家和内科医生奥托·沃伯格(Otto Warburg)首先提出了一个问题，即为什么某些细胞吸收营养的方式不同。他知道正常细胞利用氧气通过称为氧化磷酸化的过程将食物转化为能量。但是当他观察癌细胞时，他发现它们更喜欢通过糖酵解来促进其生长，糖酵解是一个消耗和分解葡萄糖的过程。该现象被称为“沃堡效应”。它的发现为癌症新陈代谢领域奠定了基础，并于1931年获得沃堡诺贝尔奖。

乳酸是沃堡效应的最终产物，长期以来一直被认为是代谢废物。最近的研究表明，乳酸可以调节许多细胞类型的功能，例如免疫细胞和干细胞。因此，乳酸不仅是废物，而且可能是与华宝相关疾病中细胞功能的关键调节剂。尽管取得了这一进展，但是乳酸控制细胞功能的机制仍是未知的，这代表了该领域的一个长期的基本问题。而且，由于Warburg效应几乎发生在所有癌症中，因此阐明其机制提供了难得的机会来开发可能针对多种类型的癌症产生广泛影响的新靶向疗法。

“使Warburg效应如此有趣的原因在于，它是一种重要且常见的癌症现象，但没人能了解这一过程是否对肿瘤中各种类型的细胞具有调节功能，以及如何发挥作用，” Zhao Yingming PhD芝加哥大学本梅癌症研究系教授，该研究的主要作者。“作为一名技术专家和生物化学家，我喜欢弄清楚如何才能回答像这样的令人兴奋的问题并弄清楚细节。”

Zhao和UChicago的副教授Lev Becker博士使用一种称为质谱的实验室技术来分析驱动Warburg效应的机制。他们注意到，在此过程中生成的化合物乳酸也起着非代谢的作用。乳酸盐是新型组蛋白修饰的来源和刺激物，他们称之为组蛋白乳化作用。

组蛋白是在真核细胞核中发现的一组蛋白质，它们将DNA组织成结构单元并控制表达哪些基因。反过来，那些特定的基因决定了细胞的类型和功能。研究人员证明，组蛋白的乳酸化可以改变这些结构单元，从而改变表达的基因和巨噬细胞，白细胞的功能，白细胞在感染和癌症中起着重要的作用。

巨噬细胞产生乳酸的原因是细菌感染或肿瘤中缺乏足够的氧气供应(缺氧)，这两种刺激糖酵解。研究人员使用细菌暴露的巨噬细胞作为模型系统，发现组蛋白的乳酸化作用将细胞从促炎和抗菌状态(称为M1)改变为消炎和修复状态(称为M2)。

响应细菌感染，巨噬细胞必须与大量的促炎爆发迅速反应，以帮助杀死细菌并向感染部位募集更多的免疫细胞。在此过程中，巨噬细胞转换为有氧糖酵解，据认为可支持产生称为细胞因子的促炎性免疫物质。然而，研究人员表明，随着时间的流逝，这种代谢转换也会增加乳酸，从而刺激组蛋白乳酸化表达稳定的基因，这些基因可能修复感染期间对宿主的附带损害。

尽管这种修复性M2巨噬细胞表型可能有助于控制感染期间的损害，但已知它在肿瘤中的存在会促进癌症的生长，转移和免疫抑制。有趣的是，研究人员还在从小鼠黑素瘤和肺肿瘤中分离出的巨噬细胞中检测到了组蛋白乳化，并观察到组蛋白乳化与修复性M2巨噬细胞产生的促癌基因之间存在正相关。这些发现表明巨噬细胞中高乳酸和组蛋白的乳酸化水平可能有助于肿瘤的形成及其进展。

贝克尔说：“单一代谢物对免疫细胞功能具有如此强大的作用既令人惊讶，也令人惊讶。”“我们对组蛋白乳酸化的发现及其对巨噬细胞生物学的影响，是了解乳酸如何改变其他细胞类型以及揭开沃伯格效应及其对人类疾病影响之谜的蓝图。”

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