这些蛋白质能否成为一类新型药物

蛋白质设计研究所的科学家们创造了一种方法，可以产生成千上万种不同的微型蛋白质结合剂作为候选药物。可以定制蛋白质以适应特定的治疗靶标。最近，已在小鼠中成功测试了一组这些蛋白对流感的抵抗力，另一组这些结合物能够保护脑细胞抵抗肉毒杆菌毒素。

这些计算机设计的蛋白质以前不存在于自然界中，它们将小分子药物的稳定性和生物利用度与较大的生物制剂的特异性和效力相结合。它们不需要冷藏，对于患者而言可能很简单。

“这些微型蛋白结合剂有可能成为弥合小分子药物与生物制剂之间鸿沟的新型药物。像单克隆抗体一样，它们可以设计为以高选择性结合靶标，但它们更稳定，更容易进行生产和管理。”领导多机构研究项目的David Baker说。他是华盛顿大学医学院的生物化学教授，也是威斯康星大学蛋白质设计研究所所长。

贝克和他的同事在9月27日在线发表在《自然》杂志上的一篇文章中报告了他们的发现。

Aaron Chevalier，Daniel-Adriano Silva和Gabriel J.Rocklin是主要作者，都是该杂志的高级研究员该项目开始时，威斯康星大学蛋白质设计研究所。

该方法使用了华盛顿大学贝克(Baker)及其同事开发的名为Rosetta的计算机平台。他们设计了数千种短蛋白质，长度约为40个氨基酸，Rosetta程序预测这些蛋白质将与分子靶标紧密结合。

由于它们的小尺寸，这些短蛋白往往非常稳定。它们无需冷藏即可存储。它们也比大蛋白药物(如单克隆抗体)更容易给药。

以前，这种简短的蛋白质结合剂药物通常是天然蛋白质的重新设计版本。然而，这些趋向于没有明显优于单克隆抗体。

由于这些微蛋白结合剂是原始设计，因此可以对其进行定制以更紧密地适应其靶标，并且更易于修饰和改进。

在这项研究中，研究人员试图设计出两组蛋白质：一组可以防止流感病毒入侵细胞，另一组可以结合并中和肉毒杆菌中毒的致命神经毒素。这种毒素被认为是潜在的生物武器。

计算机模型确定了数千种短蛋白的氨基酸序列，这些短蛋白适合并结合到流感和肉毒杆菌靶标中。研究人员创造了短片段的DNA来编码每种蛋白质，使蛋白质在酵母细胞中生长，然后研究它们与靶标结合的紧密程度。目标是H1血凝素和肉毒杆菌神经毒素B。

总而言之，该方法使他们能够在短短几个月内设计和测试22,660种蛋白质。其中有超过两千个与目标紧密结合。

对最佳候选药物的评估发现，抗流感蛋白可以中和细胞培养物中的病毒，而其他设计的蛋白可以阻止肉毒杆菌毒素进入脑细胞。

如果在暴露前或暴露后72小时服用，含有一种定制设计蛋白质的鼻喷雾剂可以完全保护小鼠免受流感的侵害。研究人员报告说，这种疗法所提供的保护作用等同于或超过了抗体。

对一部分蛋白质的测试表明它们非常稳定，并且与抗体不同，不会被高温灭活。小蛋白也几乎不引起免疫反应，甚至没有免疫反应，这个问题常常使大蛋白药物无效。

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