在发作之前预测阿尔茨海默氏病样记忆丧失

加利福尼亚州旧金山，2019年11月19日-对于患有阿尔茨海默氏病的人来说，没有时光倒流。到她开始经历记忆力减退和其他令人担忧的迹象时，认知能力下降已经开始。数十年的临床试验未能提供能够帮助她恢复记忆的治疗方法。

如今，格拉德斯通研究所的研究人员正以不同的角度来对待这种毁灭性疾病。在《细胞报告》(Cell Reports)上发表的一项新研究中，他们证明了大脑活动的特定模式可以提前很长时间预测年幼小鼠是否会发展成老年痴呆症样的记忆缺陷。

这项研究的资深作者格拉德斯通资深研究员黄亚东说：“能够在赤字出现之前很长的时间就能预测出可能为预防和预防老年痴呆症的干预措施提供新的机会。”

这项新工作建立在2016年对载有载脂蛋白E4(ApoE4)基因的小鼠的研究基础上。携带ApoE4基因与人类罹患阿尔茨海默氏病的风险增加(但不能保证)相关。随着年龄的增长，ApoE4小鼠经常但并非总是出现记忆丧失的迹象，类似于阿尔茨海默氏症患者所见。

在先前的研究中，Huang和他的团队研究了一种大脑活动，称为锐波波纹(SWRs)，它在哺乳动物的空间学习和记忆形成中具有直接作用。当静止的老鼠或人类的大脑快速并反复重放最近在空间中移动时的记忆时，就会发生SWR，例如迷宫或房屋。

这项新研究的主要作者，加州大学旧金山分校(UCSF)生物医学科学研究生课程的最近毕业生埃米莉·琼斯(Emily Jones)博士说：“固态驻波器具有两个重要的可测量组成部分：丰度和短伽马(SG)功率。”“从广义上讲，SWR的丰度可以预测ApoE4鼠标可以学习并记住如何通过迷宫的速度，而SG功率可以预测内存的精确度。”

较早的研究表明，与健康的衰老小鼠相比，衰老的ApoE4小鼠具有较低的SWR丰度和较弱的SG能力。基于这些结果，琼斯和她的同事们假设测量SWR活性可以预测衰老过程中ApoE4小鼠可证明的记忆问题的严重性。

为了验证这一想法，研究人员首先在衰老的ApoE4小鼠静止时记录了SWR活性。一个月后，他们让老鼠执行空间任务以测试他们的记忆力。他们发现，具有较少SWR和较低SG功率的小鼠确实更有可能出现更严重的空间记忆缺陷。

UCSF神经学和病理学教授黄说：“实际上，我们在两年后成功地用不同的小鼠复制了该实验。”“令人惊讶的是，我们能够使用第一个队列的结果基于他们的SWR活动来高精度地预测第二个队列的学习和记忆障碍的程度。”

更惊人的是该团队下一个实验的意外结果。

研究人员很好奇，SWR的活性如何在小鼠的一生中演化，这是以前没有人研究过的。因此，他们从幼年(直到出现记忆缺陷之前很长时间)到中年到老年都定期测量ApoE4小鼠的SWR。

琼斯说：“我们认为，如果幸运的话，我们在小鼠中年时进行的SWR测量可能与以后的记忆问题有一定的预测关系。”

出乎意料的是，该分析表明SWR丰度和SG功率的不足在很小的年龄就可以预测哪只小鼠在10个月后的记忆任务中表现较差，相当于人类30年。

琼斯说：“我们不相信这些结果，认为没有记忆力问题的年轻小鼠已经有了导致老年性缺陷的种子。”“尽管我们很乐意，但是我们认为能够提前进行预测是荒谬的。”

由于在人类中也发现了SWR，这些发现表明SWR的丰度和SG功能可能在记忆问题出现之前很早就可以预测阿尔茨海默氏病。

作为评估这种可能性的下一步，Huang将与UCSF记忆和衰老中心的同事合作，确定阿尔茨海默氏病患者的SWR是否表现出与该疾病小鼠模型相似的丰度和SG功率不足。

Huang说：“这种方法的主要优点是研究人员最近开发了一种无创技术来测量人体内的驻波比，而无需在大脑中植入电极。”

如果SWR确实可以预测人类中的阿尔茨海默氏病，则对其进行测量可以通过两种重要方式来促进研究和药物开发的努力。首先，他们可以被用来选择参加参与者的临床试验，以测试新药来预防老年痴呆症。招募已经显示出SWR缺陷的患者将增强试验的统计能力。其次，SWR测量可以重复且无创地进行，从而使研究人员甚至可以在记忆力不足出现之前随时间测试药物的作用。

Huang强调SWR作为功能性预测因子的价值，它直接测量阿尔茨海默氏症所见的脑功能下降，而不是仅因潜在疾病引起的病理变化。

他说：“我坚信阿尔茨海默氏症的研究不仅应集中于病理学，而且应利用功能性改变如SWR缺陷来指导研究和药物开发。”“我们的新发现支持这种方法。”

这项新研究只是Gladstone广泛的阿尔茨海默氏症研究计划的一个方面。Huang说：“ Gladstone提供了一个独特的环境，使人们有可能进行必要的转化研究，以增进对该疾病的了解和治疗。”

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