乳腺癌干细胞如何抵抗化学疗法

约翰·霍普金斯大学的研究人员与人类乳腺癌细胞和小鼠合作，他们发现了一种生化途径，可以触发化学疗法后乳腺癌干细胞的再生。

癌症干细胞的再生是许多乳腺肿瘤中产生的耐药性的原因，也是许多患者短期化疗受益的原因。化学疗法后的癌症复发通常是致命的。

首席研究研究员Gregg Semenza博士，约翰·霍普金斯大学细胞工程研究所血管生物学计划主任，医学博士C. Michael Armstrong教授说：“乳腺癌干细胞给治疗带来了严重问题。”约翰·霍普金斯·金梅尔癌症中心的成员。“这些细胞可以脱离肿瘤并转移;这些是您最想通过化疗杀死的细胞。然而，自相矛盾的是，癌症干细胞对化学疗法具有相当的抵抗力。”

塞门扎说，以前的研究表明，对化学疗法的抗药性来自于癌症干细胞的强壮特性，而癌症干细胞通常出现在氧含量非常低的肿瘤中心。它们的存活是通过称为低氧诱导因子(HIF)的蛋白质实现的，该因子可开启有助于细胞在低氧环境中存活的基因。

在这项新研究中，Semenza和他的同事在2月21日的《细胞报告》中进行了描述，Semenza和他的同事对多种人类乳腺癌细胞系进行了基因表达分析，这些细胞系在暴露于化学药物(如卡铂)后通过破坏癌细胞DNA来阻止肿瘤的生长。研究小组发现，存活下来的癌细胞倾向于具有更高水平的蛋白质，称为谷胱甘肽-S-转移酶O1或GSTO1。实验表明，HIFs在接触化疗后可控制乳腺癌细胞中GSTO1的产生。如果在这些实验室培养的细胞中阻止了HIF活性，则不会产生GSTO1。

Semenza指出GSTO1和相关的GST蛋白是抗氧化酶，但是GSTO1在化学疗法抗性中的作用不需要其抗氧化​​活性。相反，在接受化学疗法后，GSTO1与称为ryanodine受体1或RYR1的蛋白质结合，该蛋白质触发钙的释放，从而引起连锁反应，从而将普通的乳腺癌细胞转化为癌干细胞。

为了更直接地评估GSTO1和RYR1在化学疗法对乳腺肿瘤的反应中的作用，研究人员将人乳腺癌细胞注射到小鼠的乳腺中，然后在肿瘤形成后用卡铂治疗小鼠。除了在实验中使用正常的乳腺癌细胞外，研究小组还使用了经过基因工程改造而缺乏GSTO1或RYR1的癌细胞。研究人员报告说，GSTO1或RYR1的丢失会减少原发性肿瘤中癌症干细胞的数量，阻止癌细胞从原发性肿瘤转移至肺部，减少诱导缓解所需的化疗时间，并增加停止化疗后的时间，小鼠仍然没有肿瘤。

尽管研究表明，阻断GSTO1的产生可能会提高化疗药物(例如卡铂)的功效，但GSTO1只是在暴露于化疗的乳腺癌细胞中在HIF的控制下产生的许多蛋白质之一。Semenza实验室正在努力开发可阻断HIF作用的药物，希望HIF抑制剂能使化疗更有效。

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