精神分裂症在盘子里显示出过度的突触修剪的证据

由马萨诸塞州总医院(MGH)研究人员领导的一项研究发现，证据表明，在精神分裂症患者中，突触修剪过程是青春期大脑发育的正常部分，过度。先前的研究发现精神分裂症患者的大脑结构异常提示突触修剪异常，但这项研究发表在《自然神经科学》上，是第一个使用精神分裂症患者细胞直接观察过度突触修剪的研究。

MGH精神病学系和基因组医学中心的医学博士Roy Perlis博士说：“这种方法使我们能够至少在一个盘子中模拟精神分裂症的一种异常情况。”“这是来自患者细胞的第一个迹象，表明怀疑是造成修剪异常的原因。我们希望使用这些细胞来筛选可能最终解决该异常的新疗法。”

近年来的研究表明，小胶质细胞是中枢神经系统中活跃的先天免疫细胞，通过消除不需要的突触(脑细胞之间的交流点)和其他神经结构，在神经发育中发挥重要作用。这个过程在青春期和成年早期期间尤其活跃，生命周期中通常首先出现精神分裂症和其他精神疾病的症状。

由Perlis团队开发的新系统首次使研究源自患者的人类细胞中的突触修剪成为可能。在较早的研究中，研究人员描述了从在特殊条件下培养的血液样本中提取的单核细胞创建诱导的小胶质细胞样(iMG)细胞。然后，他们通过观察那些细胞吞噬了从培养的神经元中分离出来的称为突触小体的突触结构，开发了一种测量突触修剪的方法。在当前的研究中，他们使用了从精神分裂症男性和健康对照者那里获得的iMG细胞和突触小体，来确定突触修剪模型中患者与对照之间的差异。此外，他们通过使小胶质细胞与神经元一起生长，直接测量小胶质细胞对神经元突触标记的摄取来验证他们的发现。

他们的实验表明，当小胶质细胞和突触均来自精神分裂症男性时，iMG细胞对突触的吞噬和消除最为迅速和广泛。来自精神分裂症患者的小胶质细胞更广泛地修剪来自患者或对照的突触，而对照小胶质细胞摄取的突触最少。结果表明，来自小胶质细胞和神经元的因素均有助于精神分裂症患者的突触修剪。

几种基因变异与精神分裂症的风险增加有关，其中最紧密相关的一种与补体系统有关，补体系统有助于免疫细胞清除微生物和死亡细胞的能力。研究人员发现，特定补体蛋白变异体在神经元中表达的增加与iMG细胞突触摄取的增加有关，尽管该变异体不是引起小胶质细胞摄取增加的唯一因素。

由于临床前研究表明抗生素药物米诺环素可能对神经退行性疾病有益处，尽管机理尚不清楚，所以研究人员在将神经胶质细胞培养物用于精神分裂症患者和对照的神经元之前，先用一定剂量的米诺环素预处理了小胶质细胞培养物。 。最高的米诺环素剂量几乎完全消除了突触吞噬。

为了研究通常用于治疗痤疮的米诺环素是否还可以通过减少青春期的突触修剪来降低人类精神分裂症的风险，研究人员分析了来自两个学术医学中心长达10年的电子健康记录的数据。在22,000多名开具10至18岁年龄段的五种常见抗生素中的至少一种的个体中，随后有203名被诊断患有精神病。与接受其他抗生素治疗的患者相比，接受米诺环素或相关抗生素多西环素治疗至少90天的3,800多个患者，其随后精神病诊断的风险显着降低。

哈佛医学院精神病学教授佩利斯说：“正如我们对这些初步结果所鼓舞的那样，它们代表了第一步。”“尽管我们比以往任何研究都研究了更多患者的细胞，但我们需要更大的数目才能更好地了解精神分裂症患者细胞的差异。有理由希望我们开始理解是什么原因造成了这种破坏性疾病，这是制定预防策略，而不仅仅是治疗策略的第一步。但是，还有更多工作要做。”

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