刺激细胞再生过程的新方法

布朗大学研究衰老生物学的研究人员已经证明了一种刺激自噬的新策略，该过程是细胞通过回收自己磨损的部分来重建自身的过程。

在《细胞报告》杂志上发表的一项研究中，研究人员表明，该方法可延长蠕虫和苍蝇的寿命，而在人体细胞中进行的实验表明，该策略可能对将来治疗阿尔茨海默氏病，ALS和其他与年龄有关的神经退行性疾病有用条件。

布朗的分​​子生物学，细胞生物学和生物化学助理教授路易斯·拉皮尔(Louis Lapierre)说：“自噬功能障碍在包括神经在内的一系列与年龄有关的疾病中都存在。”“我们和其他人认为，通过学习如何在药理上影响这一过程，我们可能能够影响这些疾病的进展。我们在这里显示的是刺激自噬的新的保守的切入点。”

自噬已成为近年来的热门话题，其发现者于2016年获得了诺贝尔生理与医学奖。该过程涉及将错误折叠的蛋白质和细胞内过时的细胞器聚集到称为自噬体的囊泡中。然后自噬体与溶酶体融合，溶酶体是一种含酶的细胞器，能分解那些细胞大分子并将其转化为细胞可以重复使用的成分。

Lapierre和他的同事们想看看他们是否可以通过操纵调节自噬活性的转录因子(一种能打开和关闭基因表达的蛋白质)来增加自噬。为了使转录因子开启自噬活性，它必须位于细胞核中。因此，Lapierre和他的团队筛选了能增强细胞核中自噬转录因子TFEB水平的基因。

使用线虫秀丽隐杆线虫，筛选发现减少一种名为XPO1的蛋白质的表达，该蛋白质将蛋白质转运出细胞核，会导致TFEB线虫形式的核积累。这种积累与自噬标志物的增加有关，包括自噬体，自溶体的增加以及溶酶体的生物发生增加。经处理的线虫的寿命也显着增加了约15%至45%。

Lapierre说：“我们显示出通过阻止该转录因子从细胞核中逃逸，我们不仅可以影响自噬，而且可以延长寿命。”

下一步是看看是否存在可以模仿筛选实验中基因抑制作用的药物。研究人员发现，最初开发用于抑制XPO1来治疗癌症的选择性核出口抑制剂(SINE)具有相似的作用-增加自噬标记物并显着延长线虫的寿命。

研究人员随后在转基因果蝇上测试了SINE，该果蝇是神经退行性疾病ALS的模型生物。这些实验表明，经处理的果蝇的寿命略有增加。Lapierre说：“我们的数据表明这些化合物可以减轻这些果蝇的某些神经。”

作为最后一步，研究人员着手研究XPO1抑制是否对人类细胞的自噬具有与线虫相同的作用。用SINE处理人类HeLa细胞培养物后，研究人员发现确实，细胞核中的TFEB浓度增加，自噬活性和溶酶体生物发生的标志物也增加了。

Lapierre说：“我们的研究告诉我们，从线虫到人类，TFEB的细胞内分配调控是保守的，而SINE可以刺激人类自噬。”“最近在临床试验中已经证明SINE可以耐受癌症，因此存在使用SINE治疗其他与年龄有关的疾病的潜力。”

Lapierre说，未来的研究将专注于在与临床更相关的神经退行性疾病模型中测试这些药物。但是，这项初步研究证明了该策略是增加自噬并可能治疗与年龄有关的疾病的一种手段。

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