涉及ALS基因研究的细胞骨架

由UMass医学院的John Landers博士和美国国立卫生研究院(NIH)的国立衰老研究所的Bryan Traynor博士领导的国际研究人员团队已将KIF5A鉴定为与肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的发展。该发现发表在《神经元》杂志上，增进了对引起ALS的原因的认识，并进一步暗示了轴突中细胞骨架缺陷的作用是该疾病的常见因素。它指出细胞骨架是新药开发的潜在靶标。

神经病学教授兰德斯博士说：“确定导致ALS的常见机制对于开发该疾病的疗法至关重要。”轴突运输缺陷和细胞骨架改变是ALS患者的病理和遗传标志。可能稳定或修复细胞骨架的疗法为我们提供了开发具有治疗家族性和散发性ALS能力的药物的目标。”

ALS是一种进行性神经退行性疾病，会影响大脑和脊髓中的神经元。患有ALS的人会逐渐失去启动和控制肌肉运动的能力，这通常会在诊断后的两到五年内导致完全瘫痪和死亡。尽管10%的ALS由于遗传缺陷而起源于家族，但其他90%的ALS病例被认为是散发性的，或没有家族史。但是，遗传学可能直接或间接地导致了更大比例的ALS病例。

具有KIF5A突变的患者比其他突变具有更长的生存期。平均而言，具有KIF5A突变的人在ALS诊断后可生存约10年。

轴突是一条细长的神经纤维，从神经元伸出，以蛋白质形式将电脉冲和其他信息传递到附近的肌肉细胞。构成轴突的结构缺陷(称为细胞骨架)会损害神经元与这些细胞沟通的能力。几种引起ALS的基因也暗示了这种功能和细胞骨架的类似缺陷。

KIF5A在神经元内发挥功能，以沿轴突上下运输物质，这一过程称为轴突运输。KIF5A通过像运送人并沿着轴突细胞骨架中的电缆移动的升降椅一样来实现这一目标。KIF5A蛋白位于沿轴突长度上下移动的电缆之间，并锚定或承载所运输的材料。如果没有KIF5A，原本会被运输的材料将被淘汰。

兰德斯解释说：“ KIF5A中的突变加入了越来越多的已知细胞骨架相关基因突变，并增强了细胞骨架缺陷在ALS发病机理中的作用的证据。”

KIF5A还介导RNA和RNA结合蛋白的转运。这样，它提供了与第二条途径的链接，该第二条途径被认为与ALS发病机理，RNA加工有关。

在患有罕见形式的遗传性痉挛性截瘫(HSP)的患者中已发现KIF5A突变，HSP是一种缓慢进行性神经退行性疾病;导致HSP的突变位于KIF5A蛋白的起始位置附近。蛋白质的这一区域与细胞骨架结合，类似于缆车的缆索抓地力。相比之下，ALS突变会导致KIF5A蛋白在其末端附近被截断，因此无法形成完整的蛋白。

KIF5A基因是通过对ALS风险进行全基因组搜索而发现的，将来自20,800多个ALS病例的基因组与59,800个对照进行了比较。独立地，对1,138例家族性ALS病例和19,494例对照进行了“罕见变异负担分析”。两种方法都将KIF5A鉴定为与ALS相关的新基因。

Landers及其同事的下一步是不仅要更好地了解KIF5A蛋白的截短是如何导致ALS的，而且还要了解为什么KIF5A蛋白起始附近的单个氨基酸的变化会导致HSP。这将包括开发具有ALS或HSP突变的新型小鼠模型。另外，来自具有KIF5A基因的ALS和HSP患者的诱导多能干细胞将用于进一步探索这两个突变产生的差异和共性。最终目的是促进这些疾病的治疗方法的设计。

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