为了开发新的脑癌治疗方法,约翰·霍普金斯药物发现研究所(Johns Hopkins Drug Discovery)和金梅尔癌症中心的彭博·金梅尔癌症免疫疗法研究所的科学家报告说,他们已经改变了一种实验药物的结构,这种结构似乎增强了它通过大部分不渗透性的能力血脑屏障。他们在猴子身上进行的概念验证实验的结果发表在《药物化学杂志》上,表明该药物向大脑的传递能力比其他动物的身体好十倍。
科学家们从一种实验性抗癌药物开始,这种药物是从70多年前在秘鲁土壤中发现的细菌中培育出来的。这种被称为6 diazo-5-oxo L正亮氨酸或DON的药物可阻止蛋白质构件谷氨酰胺的细胞利用。科学家们说,DON本身可以在患有各种晚期癌症的人的临床试验中缩小肿瘤,但最终证明它对胃肠系统的损害(谷氨酰胺的谷氨酸)最终对人体毒性太大。
神经病学,医学,精神病学教授Barbara Slusher博士说:“我们想知道我们是否可以通过增强其DON的渗透性和限制其暴露于身体其他部位从而毒性来制成一种更安全,更可耐受的DON,”约翰·霍普金斯大学医学院神经科学与肿瘤学系主任,约翰·霍普金斯大学药物发现中心主任。
Slusher与Johns Hopkins Kimmel癌症中心免疫学家Jonathan Powell,医学博士合作,研究了癌细胞如何利用不同的代谢途径逃避免疫细胞的破坏。
彭博社副主任鲍威尔说:“肿瘤利用侵袭性新陈代谢来生长,吸收周围的所有营养,这导致了非常贫氧的酸性环境,不利于杀死癌细胞的免疫细胞。” 〜金梅尔癌症免疫治疗研究所。
鲍威尔怀疑使用阻断谷氨酰胺的药物靶向肿瘤代谢可能会使肿瘤周围的环境变得不那么苛刻,减慢其生长速度,并使免疫系统有机会攻击癌细胞。鲍威尔说:“希望通过添加这类谷氨酰胺拮抗剂来增强某些免疫疗法的药物。”
为了改变DON,Slusher和她的药物发现小组设计并合成了各种衍生物,重点是使药物更易溶于脂质,即亲脂性(一种有助于通过血脑屏障的性状)。一旦进入大脑,新的衍生物就可以迅速代谢回DON。
他们给两只猴子静脉注射了DON和另一种衍生物,称为5c,并在30分钟后测量了猴子的脑脊液和循环血浆中的药物含量,血浆是血液中残留的血的液体部分,去除血小板和其他细胞成分。接受DON的猴子血液中药物浓度比接受5c的猴子低7倍。在接受5c并在大脑中转化为DON的猴子中,科学家发现,在脑脊液中的DON比未经改变的DON处理的猴子多十倍。
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