许多研究人员正在研究ALS的致病机理

肌萎缩性侧索硬化症(ALS)是一种成人发作的胎儿神经退行性疾病，可选择性地影响运动神经元。迄今为止，已鉴定出二十多种基因是遗传性ALS的病因，许多研究人员正在研究ALS的致病机理。

一个研究小组由名古屋大学的山中伸弥浩二教授领导发现了线粒体相关膜(MAM)的塌陷是一种常见的病理特征对ALS的两种不同的遗传形式：SOD1-和SIGMAR1-联ALS。EMBO分子医学中报道了该研究结果。

研究人员专注于线粒体相关膜(MAM)，它是线粒体与内质网(ER)的接触点。最近的研究表明，MAM在细胞稳态中起着关键作用，例如脂质合成，蛋白质降解和能量代谢。有趣的是，SIGMAR1基因的隐性突变编码为sigma 1受体(Sig1R)(一种富含MAM的分子伴侣)，是导致幼年ALS的原因。在这项研究中，研究人员在一个少年发病的ALS病例中鉴定了一种新型的ALS连锁SIGMAR1突变c.283dupC / p.L95fs。此外，与ALS连接的Sig1R突变蛋白不稳定且无功能，这表明在与SIGMAR1连接的ALS中功能丧失。

Sig1R功能的丧失会导致神经元中的MAM破坏。但是，尚不知道MAM变更是否也涉及其他ALS病例。为了解决这个问题，研究人员将SIGMAR1缺陷小鼠与另一只过表达SOD1基因突变形式的遗传ALS小鼠杂交。SIGMAR1缺乏症使SOD1-ALS小鼠的疾病发作加快了20%以上。在那些小鼠中，ER上富含MAM的钙离子(Ca2+)通道的3型肌醇三磷酸受体(IP3R3)从MAM中消失了。IP3R3正确定位的丧失导致Ca2++失调，加剧了神经。研究人员还发现IP3R3在运动神经元中选择性富集，表明MAM的完整性对于ALS的选择性脆弱性至关重要。

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