PHILADELPHIA - BRCA-与乳腺癌，卵巢癌和胰腺癌相关的DNA修复蛋白家族 - 与多部分分子复合物相互作用，该复合物也负责调节免疫系统。
当该途径中的某些参与者出现问题时，可能会出现自身免疫性疾病，如狼疮。现在，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员和英国利兹大学的同事已经破译了该综合体的结构，并找到了新的抗自身免疫分子靶点。他们的研究结果发表在本周的自然报上。
“这个复合体和免疫系统之间的重要联系最初是因为我的实验室关注的是BRCA1 / 2如何在DNA损伤反应中发挥作用，我们意识到免疫信号传导需要由BRCA参与的一些相同参与者控制的类似事件。功能，“共同资深作者罗杰格林伯格，医学博士，博士，癌症生物学教授和巴塞尔中心BRCA基础科学主任说。
与BRCA1一起修复受损DNA的酶也存在于称为BRISC的单独复合物中以调节免疫信号。格林伯格的团队探索了BRISC与免疫细胞表面受体之间的关系，以更好地了解狼疮和其他自身免疫性疾病的症状。
免疫细胞及其信号化合物(称为细胞因子)的过度产生会激发可导致大量组织损伤的高度炎症，这是许多自身免疫性疾病的影响。特别是狼疮患者会产生过多的细胞因子干扰素，这种天然化学物质会以加剧炎症的方式向免疫系统发出信号。
格林伯格与利兹大学结构生物学家Elton Zeqiraj合作，利用低温电子显微镜(cryo-EM)计算出分子复合物的结构。他们的研究结果揭示了一种迷人的分子机制，将BRISC与参与代谢的酶连接起来，称为丝氨酸羟甲基转移酶2(SHMT2)。SHMT2在被一种维生素B6激活后，指导对基本身体功能必不可少的反应，例如蛋白质和DNA的构建模块。
通过探测复合物的详细结构，研究小组发现SHMT2还通过与BRISC复合物的相互作用诱导免疫细胞发出细胞因子。破坏BRISC-SHMT2结合区域的突变会干扰这种炎症的发作，这表明狼疮药物的新目标。这种相互作用也受细胞中维生素B6水平的调节，为新陈代谢对免疫反应调节的影响提供线索。
具体而言，该团队解决了人类BRISC-SHMT2分子复合物的低温-EM结构。他们发现它由四个U形的BRISC-酶蛋白亚基组成，每个侧面都有不同的酶组分。SHMT2桥接两臂之间的间隙，阻断活性位点袋，并抑制酶活性。该块被认为可以防止BRISC活性异常并将其限制在炎症部位以保持免疫信号排列。
在这项工作的基础上，该团队计划探索设计针对BRISC的药物，以平息过度活跃的细胞因子产生。格林伯格说：“我们希望找到一种针对BRISC的药物，以减少干扰素，以帮助狼疮患者。”“了解BRISC-SHMT2复合体详细结构中的漏洞为我们提供了新的目标。”
格林伯格，Zeqiraj，Wistar研究所的药物化学家Joseph Salvino，也参与了这项研究，正在开发有效的BRISC小分子抑制剂。
Zeqiraj说：“过去十年来，我们一直在共同努力，采用多学科方法解决分子生物学中的一些最大问题。”“结合我们的优势和专业知识，已经产生了一些非常意外的发现，最终结果比我们单独工作时更好。”
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