西奈山的研究人员已经鉴定并验证了与转移性膀胱尿路上皮癌患者的免疫疗法抗性相关的基因集。在《临床癌症研究》上发表的一项研究中，研究小组发现了代表适应性免疫和促肿瘤性炎症的基因特征，这些特征与免疫检查点抑制剂(有助于人体免疫系统识别和攻击癌细胞的药物)的敏感性或耐药性有关。
“这些发现使我们能够识别不太可能对免疫检查点抑制剂产生良好应答的患者中潜在的生物标志物，以及可以克服这些患者耐药性的新的联合治疗方法，”医学高级教授Matthew Galsky说。西奈山伊坎医学院医学(血液学和肿瘤学)。
重要的是，这些发现表明，在个体肿瘤微环境中，适应性免疫和促肿瘤发炎之间的平衡(由这两个基因标记所反映)是对免疫检查点封锁的最佳预测反应或耐药性。然后，研究人员确定了肿瘤微环境中与免疫检查点封锁抗性相关的特定细胞，以及旨在克服抗性的疗法的潜在靶标。
数十年来，尽管近年来PD-1和PD-L1免疫检查点抑制剂的出现改变了现状，但治疗转移性膀胱尿路上皮癌的标准方法一直是基于铂的化学疗法。但是，这项治疗突破有其局限性：只有20%到25%的膀胱癌患者对治疗有反应，这引起了生物医学科学家对耐药机制的激烈搜寻。
“利用两项临床试验的RNA测序数据和一组膀胱肿瘤的单细胞RNA测序数据，我们鉴定了与适应性免疫和改善的检查点抑制剂结果相关的基因和免疫细胞的子集，以及与促肿瘤发生有关的子集。尿路上皮癌患者的炎症和对PD-1 / PD-L1阻滞的抵抗力，” Galsky博士说。
这项研究是首次使用人膀胱肿瘤的批量和单细胞RNA测序技术来研究对免疫疗法的抵抗力。批量测序检查肿瘤内每个单个细胞表达的基因的混合，而单细胞测序(在癌症研究中越来越重要的一种技术)使每个单个细胞的基因表达趋于零，这使人们对肿瘤的复杂性和异质性有了空前的认识。包含肿瘤的细胞。
通过这种RNA测序的组合，研究人员了解到，例如，肿瘤微环境中适应性免疫力和促肿瘤发炎的平衡可以决定尿路上皮癌的PD-1 / PD-L1耐药性。适应性免疫是人体识别和应对特定外来入侵者的能力，而促肿瘤原性炎症是免疫系统的适得其反，最终可能助长癌症的生长和发展。
“如果将肿瘤微环境的权重更多地转移到适应性免疫上，那么免疫疗法就更有可能产生积极的结果，”盖茨(Tisch Cancer)膀胱癌卓越研究中心转化研究副主任兼联合主任加尔斯基博士解释说。研究所。“另一方面，如果肿瘤微环境倾向于致瘤性炎症，那么仅PD-1 / PD-L1检查点抑制剂就不太可能成功，因此可能需要新的组合方法。”
西奈山的研究人员创造了“ 2IR分数”一词来衡量这种平衡。
通过全面的RNA分析，该团队不仅确定了治疗耐药性的潜在生物标志物，还发现了白细胞的一个特定子集，称为髓细胞吞噬细胞，与致瘤性炎症以及耐药性相关。因此，它们是将免疫疗法(例如PD-1 / PD-L1阻断剂)与旨在克服髓样细胞赋予的抗性的药物相结合的治疗方法的预期目标。这些新颖的组合策略现在正在纳入未来的临床试验中。
盖尔斯基博士说：“我们的研究表明，促肿瘤原性炎症基础的髓样细胞的特定细胞状态导致了很大比例的尿路上皮膀胱癌患者对免疫检查点阻滞有抵抗力。” “这是一个重要发现，我们相信可以为开发有效的联合疗法带来更好的关注和方向，不仅是针对膀胱癌，还有其他类型的肿瘤。”
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